4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinoline hydrochloride | 205447-58-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinoline hydrochloride
• 英文别名: N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinolin-4-amine;hydrochloride
• CAS: 205447-58-1
• 化学式: C₁₉H₁₈ClFN₂O₃*ClH
• 分子量: 413.276
• InChiKey: ZDTNYEFAWNMGRR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.23
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  52.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-甲氧基-5-硝基苯酚 在 palladium on activated charcoal 氯化亚砜 、 氢气 、 potassium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 potassium iodide 作用下， 以 二苯醚 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 80.0~240.0 ℃ 、334.37 kPa 条件下， 反应 10.5h， 生成 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinoline hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  一类新型有效的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的设计与构效关系。

  摘要：

  合成了一系列取代的4-苯胺基喹唑啉和相关化合物，作为血管内皮生长因子（VEGF）受体（Flt和KDR）酪氨酸激酶活性的潜在抑制剂。酶筛查表明，对于双环系统而言，存在窄的构效关系（SAR），喹唑啉，喹啉和cinnolines具有活性，通常优选喹唑啉和喹啉。对苯胺的取代进行了研究，并清楚地表明，在C-4'位置优选使用较小的亲脂性取代基，例如卤素或甲基。在C-2'位置优选小的取代基，例如氢和氟。在苯胺的间位引入羟基会产生最有效的Flt和KDR酪氨酸激酶活性抑制剂，其IC（50）值在纳摩尔范围内（例如10、12、13、16和18）。对喹唑啉C-6和C-7位置的研究表明，在C-7可以容忍大范围的取代基，而C-6的变化受到更大的限制。在C-7处，中性，碱性和杂芳族侧链产生非常有效的化合物，如甲氧基乙氧基衍生物13（IC（50）<2 nM）所示。与与FGF受体相关的抑制剂（50至3800倍）相比，我们的

  DOI：

  10.1021/jm990345w

文献信息

• Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
  申请人：Zeneca Limited

  公开号：US06809097B1

  公开（公告）日：2004-10-26

  Compounds of the formula (I): wherein: R2 represents hydroxy, halogeno, C1-3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro; n is an integer from 0 to 5; Z represents —O—, —NH—, —S— or —CH2—; G1 represents phenyl or a 5-10 membered heteroaromatic cyclic or bicyclic group; Y1, Y2, Y3 and Y4 each independently represents carbon or nitrogen; R1 represents fluoro or hydrogen; m is an integer from 1 to 3; R3 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, cyano, nitro, trifluoromethyl, C1-3alkyl, —NR4R5 (wherein R4 and R5, can each be hydrogen or C1-3alkyl), or a group R6—X1— wherein X1 represents —CH2— or a heteroatom linker group and R6 is an alkyl, alkenyl or alkynyl chain optionally substituted by for example hydroxy, amino, nitro, alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, or an optionally substituted group selected from pyridone, phenyl and a heterocyclic ring, which alkyl, alkenyl or alkynyl chain may have a heteroatom linker group, or R6 is an optionally substituted group selected from pyridone, phenyl and a heterocyclic ring and salts thereof, in the manufacture of a medicament for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm-blooded animals such as humans, processes for the preparation of such derivatives, pharmaceutical compositions containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and compounds of formula I. The compounds of formula I and the pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit the effects of VEGF, a property of value in the treatment of a number of disease states including cancer and rheumatoid arthritis.

  公式(I)的化合物： 其中：R2代表羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基或硝基；n是0到5之间的整数；Z代表—O—，—NH—，—S—或—CH2—；G1代表苯基或一个5-10员的杂芳环状或双环状基团；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立代表碳或氮；R1代表氟或氢；m是1到3之间的整数；R3代表氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，—NR4R5（其中R4和R5各自可以是氢或C1-3烷基），或一个R6—X1—基团，其中X1代表—CH2—或一个杂原子连接基团，R6是一个烷基、烯基或炔基链，该链可选地被例如羟基、氨基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基烷基或一个可选地被取代的吡啶酮、苯基和杂环环取代，该烷基、烯基或炔基链可能含有一个杂原子连接基团，或者R6是一个可选地被取代的吡啶酮、苯基和杂环环，以及它们的盐，用于制造一种药物，用于在温血动物如人类中产生抗血管生成和/或降低血管通透性的效果，制备这类衍生物的过程，包含公式I的化合物或其药物可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及公式I的化合物。公式I的化合物及其药物可接受的盐抑制VEGF的效果，这一特性在治疗包括癌症和类风湿性关节炎在内的多种疾病状态中具有价值。
• QINOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE EFFECT OF GROWTH FACTORS SUCH AS VEGF
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：EP0929526B1

  公开（公告）日：2005-07-27
• US6809097B1
  申请人：——

  公开号：US6809097B1

  公开（公告）日：2004-10-26
• [EN] QINOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE EFFECT OF GROWTH FACTORS SUCH AS VEGF<br/>[FR] DERIVES QUINOLINES INHIBANT LES EFFETS DE FACTEURS DE CROISSANCE TELS QUE LE FACTEUR DE CROISSANCE ENDOTHELIALE VASCULAIRE
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：WO1998013350A1

  公开（公告）日：1998-04-02

  (EN) The invention relates to the use of compounds of formula (I) wherein: R2 represents hydroxy, halogeno, C1-3alkyl, C1-3alkoxy, C1-3alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro; n is an integer from 0 to 5; Z represents -O-, -NH-, -S- or -CH2-; G1 represents phenyl or a 5-10 membered heteroaromatic cyclic or bicyclic group; Y1, Y2, Y3 and Y4 each independently represents carbon or nitrogen; R1 represents fluoro or hydrogen; m is an integer from 1 to 3; R3 represents hydrogen, hydroxy, halogeno, cyano, nitro, trifluoromethyl; C1-3alkyl, -NR4R5 (wherein R4 and R5 can each be hydrogen or C1-3alkyl), or a group R6-X1- wherein X1 represents -CH2- or a heteroatom linker group and R6 is an alkyl, alkenyl or alkynyl chain optionally substituted by for example hydroxy, amino, nitro, alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, or an optionally substituted group selected from pyridone, phenyl and a heterocyclic ring, which alkyl, alkenyl or alkynyl chain may have a heteroatom linker group, or R6 is an optionally substituted group selected from pyridone, phenyl and a heterocyclic ring and salts thereof, in the manufacture of a medicament for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm-blooded animals such as humans, processes for the preparation of such derivatives, pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and compounds of formula (I). The compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit the effects of VEGF, a property of value in the treatment of a number of disease states including cancer and rheumatoid arthritis.(FR) L'invention concerne l'utilisation de composés de la formule (I), ainsi que des sels de ceux-ci. Dans cette formule, R2 représente hydroxy, halogéno, alkyle C1-3, alcoxy C1-3, alcanoyloxy C1-3, trifluorométhyle, cyano, amino ou nitro, n est un nombre entier compris entre 0 et 5, Z représente -O-, -NH-, -S- ou -CH2-, G1 représente phényle ou un groupe cyclique ou bicyclique hétéroaromatique possédant 5 à 10 chaînons, Y1, Y2, Y3 et Y4 représentent chacun indépendamment carbone ou azote, R1 représente fluoro ou hydrogène, m représente un nombre entier compris entre 1 et 3, R3 représente hydrogène, hydroxy, halogéno, cyano, nitro, trifluorométhyle, alkyle C1-3, -NR4R5 (où R4 et R5 peuvent représenter chacun hydrogène ou alkyle C1-3), ou un groupe R6-X1- où X1 représente -CH2- ou un groupe de liaison d'hétéroatomes et R6 représente une chaîne alkyle, alcényle ou alcynyle, éventuellement substituée, par exemple, par hydroxy, amino, nitro, alkyle, cycloalkyle, alcoxyalkyle, ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi pyridone, phényle et un noyau hétérocyclique, laquelle chaîne alkyle, alcényle ou alcynyle peut comprendre un groupe de liaison d'hétéroatomes, ou bien R6 représente un groupe éventuellement substitué et choisi parmi pyridone, phényle et un noyau hétérocyclique. On emploie ces composés dans la fabrication d'un médicament destiné à produire un effet réduisant la perméabilité vasculaire et/ou antiangiogénique chez des animaux à sang chaud, tels que l'homme. L'invention concerne également des procédés de préparation de tels dérivés, des compositions pharmaceutiques contenant un composé de la formule (I) ou un sel de ceux-ci, acceptable sur le plan pharmacologique, en tant que principe actif, ainsi que des composés de la formule (I). Ces composés, ainsi que leurs sels acceptables sur le plan pharmacologique, inhibent les effets du facteur de croissance endothéliale vasculaire, cette propriété étant précieuse dans le traitement d'un certain nombre d'états pathologiques, notamment dans le cancer et la polyarthrite rhumatoïde.
• Design and Structure−Activity Relationship of a New Class of Potent VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
  作者：Laurent F. Hennequin、Andrew P. Thomas、Craig Johnstone、Elaine S. E. Stokes、Patrick A. Plé、Jean-Jacques M. Lohmann、Donald J. Ogilvie、Mike Dukes、Steve R. Wedge、Jon O. Curwen、Jane Kendrew、Christine Lambert-van der Brempt

  DOI：10.1021/jm990345w

  日期：1999.12.1

  produced the most potent inhibitors of Flt and KDR tyrosine kinases activity with IC(50) values in the nanomolar range (e.g. 10, 12, 13, 16, and 18). Investigation of the quinazoline C-6 and C-7 positions indicates that a large range of substituents are tolerated at C-7, whereas variation at the C-6 is more restricted. At C-7, neutral, basic, and heteroaromatic side chains led to very potent compounds, as

  合成了一系列取代的4-苯胺基喹唑啉和相关化合物，作为血管内皮生长因子（VEGF）受体（Flt和KDR）酪氨酸激酶活性的潜在抑制剂。酶筛查表明，对于双环系统而言，存在窄的构效关系（SAR），喹唑啉，喹啉和cinnolines具有活性，通常优选喹唑啉和喹啉。对苯胺的取代进行了研究，并清楚地表明，在C-4'位置优选使用较小的亲脂性取代基，例如卤素或甲基。在C-2'位置优选小的取代基，例如氢和氟。在苯胺的间位引入羟基会产生最有效的Flt和KDR酪氨酸激酶活性抑制剂，其IC（50）值在纳摩尔范围内（例如10、12、13、16和18）。对喹唑啉C-6和C-7位置的研究表明，在C-7可以容忍大范围的取代基，而C-6的变化受到更大的限制。在C-7处，中性，碱性和杂芳族侧链产生非常有效的化合物，如甲氧基乙氧基衍生物13（IC（50）<2 nM）所示。与与FGF受体相关的抑制剂（50至3800倍）相比，我们的