3,6-二氟-2-吡嗪甲腈 | 356783-28-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 3,6-二氟-2-吡嗪甲腈
• 中文别名: 3,6-二氟-2-氰基吡嗪
• 英文名称: 3,6-difluoropyrazine-2-carbonitrile
• 英文别名: 3,6-difluoro-2-cyanopyrazine；3,6-difluoro-2-pyrazinecarbonitrile
• CAS: 356783-28-3
• 化学式: C₅HF₂N₃
• 分子量: 141.08
• InChiKey: ONECIHYIQJRNTP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  206.5±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  49.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P310
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  室温和惰性气体环境

制备方法与用途

背景

法匹拉韦是一种新型广谱抗RNA病毒药物。它能够选择性地抑制与病毒复制相关的RNA聚合酶，并在宿主细胞酶的作用下生成具有生物活性的法匹拉韦RTP（即法匹拉韦-呋喃核糖基-5-三磷酸）。法匹拉韦RTP被病毒RNA聚合酶错误识别，进而插入到病毒RNA链中或与病毒RNA聚合酶结构域结合，从而阻碍病毒RNA链的复制和转录。正如俗语所说，“魔高一尺，道高一丈”，法匹拉韦确实堪称“病毒克星”。

试验证明，法匹拉韦能够抑制埃博拉病毒、黄热病病毒、基孔肯雅病毒、诺如病毒及肠病毒，并有效对抗金刚烷胺、奥司他韦和扎纳米韦耐药的流感病毒。因此，它被日本列入国家战略储备药物。

研究还表明，在体外细胞试验中，法匹拉韦对流感病毒的IC50值为341nM，而对新冠病毒的EC50值达到61.88μM，这说明其具有非常强大的抗病毒能力。

概述

3,6-二氟-2-氰基吡嗪是一种医药中间体，可用于制备法匹拉韦。法匹拉韦由日本富山化学有限公司研究开发，并于2011年在日本完成III期临床试验，2014年获得批准上市。该药物主要用于治疗甲型、乙型流感。研究表明，除了流感病毒外，法匹拉韦还对埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒和狂犬病毒等多种RNA病毒表现出良好的抗病毒作用。

应用

法匹拉韦是由日本富士胶卷富山化学研发，并于2014年3月在日本批准上市。除用于甲型、乙型流感的治疗外，研究表明该药物还对多种RNA病毒有显著效果。在化工医药合成过程中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪主要作为生产法匹拉韦的中间体。

制备

1. 1,4-二氧吡嗪酰胺的制备：将5.25g 2-氰基吡嗪加入到29.95g冰乙酸和45.30g 30%双氧水混合液中，控制温度在-5～5℃。升温至95℃回流反应22小时。TLC显示无原料后，于40℃减压旋蒸除去溶剂，加入15ml水，再次减压旋蒸以去除冰乙酸。然后加入15ml水，并使用热的氯仿进行萃取（每次15mL，共3次）。将水层减压旋干后，在90%甲醇中重结晶，过滤，滤饼真空干燥得到白色粉末状1,4-二氧吡嗪酰胺，熔点大于300℃，收率57.43%。

2. 3,6-二氯-2-氰基吡嗪的制备：将6.20g 1,4-二氧吡嗪酰胺加入到重蒸后的三氯氧磷（24.53g）中，混合均匀，在50℃搅拌50分钟。升温至70℃反应1小时，冷却至室温后加入4.86g三乙胺，并继续加热至96℃回流反应6小时。TLC显示反应完成后，减压旋干，用冰水冲入10mL冰水，再用乙酸乙酯进行萃取（每次15ml，共3次），合并有机相并用水洗两次。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压旋干，并通过柱色谱纯化分离后真空干燥得到淡黄色固体3,6-二氯-2-氰基吡嗪，熔点90-91℃，收率45.15%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,6-二氟-2-吡嗪甲腈 在 盐酸 、 碳酸氢钠 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 法匹拉韦
  参考文献：
  名称：

  从2-氨基吡嗪完全合成法维拉韦

  摘要：

  首先从廉价的和可商购的起始原料2-氨基吡嗪合成法维拉韦。方案4中嵌入的优选路线由七个步骤组成，并且通过3,6-二氯吡嗪-2-甲腈8的新颖而有效的合成得到了强调。在四个连续步骤中制备该中间体，所述四个步骤为吡嗪环的区域选择性氯化，溴化，Pd催化的氰化和Sandmeyer重氮化/氯化。该方案消除了先前合成方法中的有害POCl 3并提供了更高的收率（48％），比最近公布的方法高1.3倍。从中间8然后，随后的亲核氟化，腈水合和羟基取代有效地提供了目标产物。还研究了另一种使用相同原料的合成方法，以绕过引起过敏的二氯中间体8。但是，未实现中间体19或22在吡嗪C6位置进行单氟化的关键步骤。

  DOI：

  10.1007/s11696-018-0654-9
• 作为产物：
  描述：

  吡嗪酰胺 在 四丁基氟化铵 、 四丁基溴化铵 、 溶剂黄146 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙酸乙酯 、 氯苯 为溶剂， 反应 36.83h， 生成 3,6-二氟-2-吡嗪甲腈
  参考文献：
  名称：

  法匹拉韦的合成工艺

  摘要：

  本发明涉及法匹拉韦的合成工艺，包括有以下步骤：1)将吡嗪化合物溶于有机试剂I中，加入氧化剂M，进行氮氧化反应，得白色固体物质；2)将所得白色固体物质加入到有机试剂II中进行氯化反应，得淡黄色固体；3)将所得淡黄色固体与干燥的非质子极性溶剂、干燥的氟离子供体试剂，四丁基溴化铵混合均匀，搅拌反应，得淡黄色固体；4)将所得淡黄色固体加入到水中，1,4‑二氧六环和乙酸钠，反应得黄色油状物；5)将所得黄色油状物与浓硫酸混匀，可得目标产物法匹拉韦。本发明的方法涉及的原料简单易得，合成工艺简单，条件温和，经氮氧化、氯化、氟代、水解最终制得6‑氟‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺，具有很好的工业化价值。

  公开号：

  CN106478528A

文献信息

• Novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical composition containing the same, and production intermediates thereof
  申请人：Toyama Chemical Co., Ltd.

  公开号：US20030130213A1

  公开（公告）日：2003-07-10

  Pyrazine derivatives represented by general formula [1]: 1 wherein the variables are as defined in the specification, or salts thereof have an excellent antiviral activity and are useful as a therapeutic agent for treating viral infections. Further, fluoropyrazine-carboxamide derivatives represented by general formula [2]: 2 wherein the variables are as defined in the specification, or salts thereof are useful as an intermediate for production of the compounds of general formula [1], and as an intermediate for production of the fluoropyrazine-carboxamide derivatives of which one typical example is 6-fluoro-3-hyroxy-2-pyrazine-carboxamide having an antiviral activity.

  具有通式[1]所示的吡嗪衍生物及其盐，其中变量如说明书中所定义，具有优异的抗病毒活性，可作为治疗病毒感染的治疗剂。此外，具有通式[2]所示的氟吡嗪-酰胺衍生物及其盐，其中变量如说明书中所定义，可作为制备通式[1]化合物的中介体，以及作为制备具有抗病毒活性的氟吡嗪-酰胺衍生物的中介体，其中一个典型例子是具有抗病毒活性的6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺。
• 吡嗪衍生物及其用途
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN104496918B

  公开（公告）日：2016-08-24

  本发明涉及一类吡嗪衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明还涉及吡嗪衍生物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药作为药物的用途，尤其是在制备抗病毒药物中的应用。
• [EN] A PROCESS FOR PREPARATION OF 3,6-DICHLOROCYANO PYRAZINE, 3,6-DIOXOPIPERAZINE DERIVATIVES AND PRODUCTION OF FAVIPIRAVIR THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE 3,6-DICHLOROCYANO PYRAZINE, 3,6-DIOXOPIPÉRAZINE ET PRODUCTION DE FAVIPIRAVIR ASSOCIÉE
  申请人：COUNCIL OF SCIENT AND INDUSTRIAL RESEARCH AN INDIAN REGISTERED BODY INCORPORATED UNDER THE REGN OF S

  公开号：WO2021250705A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  The present disclosure provides a process for preparation of 3,6-dichlorocyano pyrazine, 3,6-dioxopiperizine derivatives and production of favipiravir via ammonia or amine-mediated cyclization and chlorination using POCl3 in the presence of pyridine or PCl5.[Formula] wherein in 3,6-dioxopiperazine derivatives (III), X is CN, CONH2 or COOR2', R1, R2 and R2' are individually selected from H, C1-C12 alkyl, COOR3 and SO2R3 wherein R3 is substituted or unsubstituted linear or branched lower alkyl.

  本公开提供了一种制备3,6-二氯氰基吡嗪、3,6-二氧代哌嗪衍生物以及通过氨或胺介导的环化和氯化，利用POCl3在吡啶或PCl5存在下制备法匹拉韦的方法。其中在3,6-二氧代哌嗪衍生物(III)中，X为CN、CONH2或COOR2'，R1、R2和R2'分别选自H、C1-C12烷基、COOR3和SO2R3，其中R3是取代或未取代的线性或支链较低烷基。
• 吡嗪类化合物及其组合物及用途
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN104447585B

  公开（公告）日：2016-08-24

  本发明涉及一种吡嗪类化合物及其作为药物的用途、尤其是在制备预防和治疗各种流感病毒的药物中的应用。特别的，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的盐作为药物的用途，尤其是作为用于预防和治疗流感病毒的药物的用途。
• 含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物 及用途
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN104402833B

  公开（公告）日：2016-08-24

  本发明涉及一种含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其作为药物的用途、尤其是在制备预防和治疗各种流感病毒的药物中的应用。特别的，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的盐作为药物的用途，尤其是作为用于预防和治疗流感病毒的药物的用途。