3-(1-甲基乙氧基)-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基-1H-吡唑4-基)氨基]-4-嘧啶基]苯基]甲基]-1-氮杂环丁烷 | 1798787-27-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 3-(1-甲基乙氧基)-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基-1H-吡唑4-基)氨基]-4-嘧啶基]苯基]甲基]-1-氮杂环丁烷
• 英文名称: 3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide
• 英文别名: BIIB068；Biib-068；N-[[2-methyl-4-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]phenyl]methyl]-3-propan-2-yloxyazetidine-1-carboxamide
• CAS: 1798787-27-5
• 化学式: C₂₃H₂₉N₇O₂
• 分子量: 435.529
• InChiKey: BMWMKGNVAMXXCH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:30.63(最大浓度 mg/mL);70.33(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:4):0.2(最大浓度 mg/mL);0.46(最大浓度. mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);68.88(最大浓度 mM)乙醇:10.0(最大浓度 mg/mL);22.96(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  97.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  粉末状样品可在-20°C下保存2年，在4°C的DMSO中可保存2周，而在-80°C的DMSO中可保存6个月。

制备方法与用途

BIIB068是一种有效、选择性、可逆并且可以口服的BTK抑制剂。它表现出优异的激酶谱选择性和良好的整体药物特性，特别是在临床前物种中，在药理学相关剂量下展现出优秀的ADME性能，并且具有良好的耐受性。此外，在人体中，BIIB068对BTK磷酸化（pBTK）的抑制作用超过90%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  己二酸 、 3-(1-甲基乙氧基)-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基-1H-吡唑4-基)氨基]-4-嘧啶基]苯基]甲基]-1-氮杂环丁烷 以 乙醇 为溶剂， 以90.2%的产率得到3-isopropoxy-N-(2-methyl-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)benzyl)azetidine-1-carboxamide mono-adipate
  参考文献：
  名称：

  BTK抑制剂BIIB068的工艺开发和大规模合成

  摘要：

  讨论了导致多千克生产BIIB068半己二酸酯的化学工艺开发工作。工艺的优化导致（1）从工艺中去除过渡金属；（2）精简的工艺具有显着提高的总收率；（3）适当的杂质控制（包括潜在的诱变杂质），从而可以提供用于毒理学研究的优质材料和临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00087
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-2-甲基苯腈 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium acetate 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 diborane(6) 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 二甲基亚砜 、 正丁醇 为溶剂， 反应 42.5h， 生成 3-(1-甲基乙氧基)-N-[[2-甲基-4-[2-[(1-甲基-1H-吡唑4-基)氨基]-4-嘧啶基]苯基]甲基]-1-氮杂环丁烷
  参考文献：
  名称：

  BTK抑制剂BIIB068的工艺开发和大规模合成

  摘要：

  讨论了导致多千克生产BIIB068半己二酸酯的化学工艺开发工作。工艺的优化导致（1）从工艺中去除过渡金属；（2）精简的工艺具有显着提高的总收率；（3）适当的杂质控制（包括潜在的诱变杂质），从而可以提供用于毒理学研究的优质材料和临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00087

文献信息

• [EN] BIARYL COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF HUMAN DISEASES IN ONCOLOGY, NEUROLOGY AND IMMUNOLOGY<br/>[FR] COMPOSÉS BIARYLIQUES UTILES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES HUMAINES EN ONCOLOGIE, NEUROLOGIE ET IMMUNOLOGIE
  申请人：BIOGEN IDEC INC

  公开号：WO2015089337A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention provides compounds and compositions thereof which are useful as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase and which exhibit desirable characteristics for the same.

  本发明提供了作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂并具有相同理想特性的化合物及其组合物。
• [EN] FORMS AND COMPOSITIONS OF BIARYL INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] FORMES ET COMPOSITIONS D'INHIBITEURS BIARYLES DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOGEN MA INC

  公开号：WO2016201280A1

  公开（公告）日：2016-12-15

  The present invention provides compounds and compositions thereof which are useful as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase and which exhibit desirable characteristics for the same.

  本发明提供了作为Bruton酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其组合物，具有适用于相同用途的理想特性。
• Discovery of BIIB068: A Selective, Potent, Reversible Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor as an Orally Efficacious Agent for Autoimmune Diseases
  作者：Bin Ma、Tonika Bohnert、Kevin L. Otipoby、Eric Tien、Million Arefayene、Judy Bai、Bekim Bajrami、Eris Bame、Timothy R. Chan、Michael Humora、J. Michael MacPhee、Douglas Marcotte、Devangi Mehta、Claire M. Metrick、George Moniz、Evelyne Polack、Urjana Poreci、Annick Prefontaine、Sarah Sheikh、Patricia Schroeder、Karen Smirnakis、Lei Zhang、Fengmei Zheng、Brian T. Hopkins

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00702

  日期：2020.11.12

  production by monocytes and NETosis by neutrophils. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is a non-receptor tyrosine kinase that signals downstream of Fc receptors and plays a transduction role in antibody expression following B cell activation. Given the roles of BTK in both the production and sensing of autoreactive antibodies, inhibitors of BTK kinase activity may provide therapeutic value to patients suffering

  自身反应性B细胞衍生的抗体形成免疫复合物，可能在自身免疫性疾病中发挥致病作用。在全身性红斑狼疮（SLE）中，这些抗体结合髓样细胞上的Fc受体并诱导单核细胞促炎性细胞因子的产生和嗜中性粒细胞的NETosis。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体酪氨酸激酶，在Fc受体下游发出信号，并在B细胞活化后在抗体表达中发挥转导作用。考虑到BTK在自身反应性抗体的产生和感知中的作用，BTK激酶活性抑制剂可为患有自身抗体驱动的免疫疾病的患者提供治疗价值。从内部专有的筛选热潮开始，然后进行基于结构的合理设计，我们确定了一种有效的，可逆的BTK抑制剂，1）表现出良好的kinome选择性和良好的口服总体药物样特性，在临床前物种中，在药理学上相关的剂量下，ADME的耐受性良好，并且对人类的BTK磷酸化（pBTK）抑制超过90％。
• [EN] ADIPATE FORMS AND COMPOSITIONS OF BIARYL INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] FORMES D'ADIPATE ET COMPOSITIONS D'INHIBITEURS DE BIARYLE DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOGEN MA INC

  公开号：WO2016201271A1

  公开（公告）日：2016-12-15

  The present invention provides compounds and compositions thereof which are useful as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase and which exhibit desirable characteristics for the same.

  本发明提供了作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其组合物，具有适用于相同用途的理想特性。
• Multigram‑scale synthesis of BTK inhibitor BIIB068
  作者：Donghao Jia、Mingfang Gu、Xinyue Yu、Kunyang Yuan、Sixuan Wang、Mingzhang Guo、Ping Gong

  DOI：10.1007/s11696-023-02951-9

  日期：2023.11

  describes the development of a relatively feasible, economic, and safe method for the multigram-scale synthesis of BIIB068, an efficient reversible BTK inhibitor. The new process is highlighted by an economical construction of a 2-amino-4 substituted pyrimidine employing a simple nucleophilic substitution reaction and a green reduction of the cyano group. The developed process provided an overall yield of 32%

  本文介绍了一种相对可行、经济且安全的方法，用于多克规模合成高效可逆 BTK 抑制剂BIIB068 。该新工艺的特点是采用简单的亲核取代反应和氰基的绿色还原，经济地构建了 2-氨基-4 取代的嘧啶。开发的工艺总收率为 32%，HPLC 纯度为 99%。BIIB068的结构经MS、IR、 1 H-NMR、13 C-NMR确证，部分中间体的结构经MS、1 H-NMR确证。 图形概要