Ethyl 8-bromo-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-6-cyanoquinoline-3-carboxylate | 1233518-58-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: Ethyl 8-bromo-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-6-cyanoquinoline-3-carboxylate
• 英文别名: Ethyl 8-bromo-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-cyanoquinoline-3-carboxylate
• CAS: 1233518-58-5
• 化学式: C₂₁H₁₇BrClN₃O₃
• 分子量: 474.741
• InChiKey: GSKNAUGSWNYELS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  84.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Ethyl 8-bromo-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-6-cyanoquinoline-3-carboxylate 在 四(三苯基膦)钯 、 caesium carbonate 、 lithium tri-t-butoxyaluminum hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 生成 4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-8-cyclopropyl-3-(hydroxymethyl)-quinoline-6-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  喹啉衍生物的合成：发现用于治疗阿尔茨海默病的有效选择性磷酸二酯酶 5 抑制剂

  摘要：

  5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 介导包括脑在内的多种组织中 cGMP 的降解。最近的研究表明，一氧化氮/cGMP/cAMP 响应元件结合蛋白 (CREB) 通路对学习和记忆过程的重要性。因此，PDE5 抑制剂 (PDE5Is) 被认为是治疗阿尔茨海默病 (AD) 的有前途的新治疗剂，阿尔茨海默病是一种以记忆丧失为特征的神经退行性疾病。为了探索这种可能性，合成并评估了一系列喹啉衍生物。我们发现化合物7a以 0.27 nM的 IC 50选择性抑制 PDE5，并且很容易穿过血脑屏障。在AD 的体内小鼠模型中，化合物7a挽救突触和记忆缺陷。基于喹啉的中枢神经系统 PDE5I 具有开发 AD 治疗的潜力。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2012.12.009
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-3-溴苯腈 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 丙醇 、 二苯醚 、 甲苯 为溶剂， 反应 52.5h， 生成 Ethyl 8-bromo-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-6-cyanoquinoline-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  喹啉衍生物的合成：发现用于治疗阿尔茨海默病的有效选择性磷酸二酯酶 5 抑制剂

  摘要：

  5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 介导包括脑在内的多种组织中 cGMP 的降解。最近的研究表明，一氧化氮/cGMP/cAMP 响应元件结合蛋白 (CREB) 通路对学习和记忆过程的重要性。因此，PDE5 抑制剂 (PDE5Is) 被认为是治疗阿尔茨海默病 (AD) 的有前途的新治疗剂，阿尔茨海默病是一种以记忆丧失为特征的神经退行性疾病。为了探索这种可能性，合成并评估了一系列喹啉衍生物。我们发现化合物7a以 0.27 nM的 IC 50选择性抑制 PDE5，并且很容易穿过血脑屏障。在AD 的体内小鼠模型中，化合物7a挽救突触和记忆缺陷。基于喹啉的中枢神经系统 PDE5I 具有开发 AD 治疗的潜力。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2012.12.009

文献信息

• Synthesis and in vitro evaluation of new fluorinated quinoline derivatives with high affinity for PDE5: Towards the development of new PET neuroimaging probes
  作者：Jianrong Liu、Aurélie Maisonial-Besset、Barbara Wenzel、Damien Canitrot、Ariane Baufond、Jean-Michel Chezal、Peter Brust、Emmanuel Moreau

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.03.091

  日期：2017.8

  Based on currently known PDE5 inhibitors, a series of novel fluorinated compounds bearing a quinoline core have been synthesised via multi-steps reaction pathways. Their affinity for PDE5 and selectivity over other PDE families have been investigated. According to the data collected from this in vitro screening, fluorinated derivatives 24a, b bearing a fluoroethoxy group at the C-3 position of the

  全球范围内阿尔茨海默氏病（AD）的发病率不断上升是一个重大的公共卫生问题。当前的治疗仅提供具有明显副作用的姑息药。因此，迫切需要新的有效治疗方案和新颖的早期诊断工具。最近，有大量的临床前证据表明，磷酸二酯酶5（PDE5）作为AD中的生物标志物和药物靶标在临床上均可能相关。在这项研究中，我们打算开发一种新的放射性氟化示踪剂，以使用PET成像可视化大脑中的PDE5。基于目前已知的PDE5抑制剂，已通过多步反应途径合成了一系列带有喹啉核心的新型氟化化合物。已经研究了它们对PDE5的亲和力和对其他PDE家族的选择性。
• Targeting cyclic nucleotide phosphodiesterase 5 (PDE5) in brain: Toward the development of a PET radioligand labeled with fluorine-18
  作者：Barbara Wenzel、Jianrong Liu、Sladjana Dukic-Stefanovic、Winnie Deuther-Conrad、Rodrigo Teodoro、Friedrich-Alexander Ludwig、Jean-Michel Chezal、Emmanuel Moreau、Peter Brust、Aurelie Maisonial-Besset

  DOI：10.1016/j.bioorg.2019.01.037

  日期：2019.5

  3-fluoroazetidine moiety, was further radiolabeled by aliphatic nucleophilic substitution of two different leaving groups (nosylate and tosylate) using [18F]fluoride. The use of the nosylate precursor and tetra-n-butyl ammonium [18F]fluoride ([18F]TBAF) in 3-methyl-3-pentanol combined with the addition of a small amount of water proved to be the best radiolabeling conditions achieving a RCY of 4.9 ± 1

  为了开发一种通过正电子发射断层扫描（PET）对大脑中的环状核苷酸磷酸二酯酶5（PDE5）成像的特定放射性配体，在喹啉核心的基础上合成了七种新的氟化抑制剂（3-9）。在体外确定了对PDE5的抑制活性以及一组其他PDE，并选择了两种衍生物进行IC50值测定。含有3-氟氮杂环丁烷部分的最有前途的化合物7（对于PDE5A，IC50 = 5.92 nM）通过使用[18F]氟化物的两个不同的离去基团（壬酸酯和甲苯磺酸酯）的脂族亲核取代进一步进行了放射性标记。在3-甲基-3-戊醇中配合使用甲磺酸酯前体和四正丁基[18F]氟化铵（[18F] TBAF），并加入少量水被证明是最佳的放射性标记条件，可实现自动化程序中的RCY为4.9±1.5％。进行了体外和体内的初步生物学研究，以表征这种新的PDE5放射性配体。在小鼠中对[18F] 7的代谢研究表明，在大脑中已检测到放射性代谢产物的形成，从而使代谢迅速降解。
• Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
  申请人：THE TRUSTEES OF COLUMBIA UNIVERSITY IN THE CITY OF NEW YORK

  公开号：US09422242B2

  公开（公告）日：2016-08-23

  The invention provides for compounds that are phosphodiesterase inhibitors. The invention further provides for a method for screening compounds that bind to and modulate a phosphosdiesterase protein. The invention also provides methods for treating conditions associated with accumulated amyloid-beta peptide deposit accumulations by administering a phosphodiesterase-binding compound to a subject.

  这项发明提供了一些磷酸二酯酶抑制剂化合物。此外，该发明还提供了一种筛选结合和调节磷酸二酯酶蛋白的化合物的方法。该发明还提供了通过向受试者施用磷酸二酯酶结合化合物来治疗与淀粉样β肽沉积物积累有关的疾病的方法。
• PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Columbia University

  公开号：US20150080394A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The invention provides for compounds that are phosphodiesterase inhibitors. The invention further provides for a method for screening compounds that bind to and modulate a phosphosdiesterase protein. The invention also provides methods for treating conditions associated with accumulated amyloid-beta peptide deposit accumulations by administering a phosphodiesterase-binding compound to a subject.

  本发明提供了一些磷酸二酯酶抑制剂化合物。本发明还提供了一种筛选结合并调节磷酸二酯酶蛋白的化合物的方法。本发明还提供了通过向受体施加磷酸二酯酶结合化合物来治疗与淀粉样蛋白β沉积物积累相关的疾病的方法。
• US9974782B2
  申请人：——

  公开号：US9974782B2

  公开（公告）日：2018-05-22