3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮 | 194413-58-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
• 中文别名: 化合物SEMAXANIB；(Z)-3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮；Semaxanib(SU5416)抑制剂；Semaxanib (SU5416) 抑制剂
• 英文名称: semaxanib
• 英文别名: SU5416；semaxinib；(Z)-3-((3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)indolin-2-one；(3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one；sugen 5416；3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-1,3-dihydro-2H-Indol-2-one；(3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one
• CAS: 194413-58-6
• 化学式: C₁₅H₁₄N₂O
• 分子量: 238.289
• InChiKey: WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N

物化性质

• 熔点：
  220-222℃
• 密度：
  1.256

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  44.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  1

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319

制备方法与用途

生物活性

Semaxanib（SU5416）是一种有效的、选择性的VEGFR(Flk-1/KDR)抑制剂，其IC50值为1.23 μM。它对VEGFR的选择性比对PDGFRβ高出约20倍，并且不对EGFR、InsR和FGFR表现出活性作用。该药物已进入Phase 3阶段。

靶点

Target	Value
VEGFR2/Flk1 (Cell-free assay)	1.23 μM

体外研究

在Flk-1过表达的NIH 3T3细胞中，Semaxanib抑制VEGF依赖性的Flk-1受体磷酸化，IC50值为1.04 μM。此外，在同一细胞系中，该药物还抑制了PDGF依赖性的自身磷酸化作用（IC50为20.3 μM）。实验显示，Semaxanib在浓度依赖性地抑制VEGF和FGF诱导的有丝分裂方面表现出良好效果，其IC50值分别为0.04 μM和50 μM。然而，在体外实验中，治疗对C6胶质瘤、Calu 6肺癌、A375黑素瘤、A431鳞状细胞癌以及SF767T神经胶质瘤细胞的生长没有显著影响（IC50值均大于20 μM）。

体内研究

Semaxanib在体内具有剂量相关性的抑制肿瘤生长的作用。每天通过腹腔注射给予药物，能够有效地抑制超过85%的皮下肿瘤生长，并且未观察到明显的毒性反应。此外，该药物对多种类型的肿瘤表现出广泛的抗肿瘤活性，在10种测试的肿瘤细胞系中，有8种被显著抑制（平均死亡率为2.5%）。更重要的是，Semaxanib显示出了强效的抗血管生成作用，导致肿瘤微血管系统的总功能性血管密度显著减少。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮 以 氘代二甲亚砜 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 Sugen 5416
  参考文献：
  名称：

  Semaxanib，舒尼替尼及相关3取代的吲哚2-2-酮的光诱导异构化和肝毒性

  摘要：

  3-取代的吲哚-2-酮是一类重要的化合物，具有广泛的生物活性。舒尼替尼是一种口服可利用的多酪氨酸激酶抑制剂，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗肾细胞癌。舒尼替尼和相关化合物semaxanib以热力学稳定的Z 异构体形式存在， 在溶液中可光异构为E异构体。在这项研究中，合成了17个3-取代的吲哚-2-酮，并通过1 H NMR光谱研究了它们的光异构化动力学。光异构化的速率常数为0.009至0.048h -1。测试了所选化合物在TAMH肝细胞系中的细胞毒性。E还评估了四种化合物的/ Z混合物在TAMH和HepG2细胞系中的毒性。在某些情况下，立体化学纯药物比E / Z混合物毒性更大，但不能作一般性陈述。我们的研究表明，每种立体异构体对毒性的贡献可能不同，这表明由异构化引起的立体化学纯度问题不容忽视。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201500475
• 作为产物：
  描述：

  Sugen 5416 以 氘代二甲亚砜 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
  参考文献：
  名称：

  Semaxanib，舒尼替尼及相关3取代的吲哚2-2-酮的光诱导异构化和肝毒性

  摘要：

  3-取代的吲哚-2-酮是一类重要的化合物，具有广泛的生物活性。舒尼替尼是一种口服可利用的多酪氨酸激酶抑制剂，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗肾细胞癌。舒尼替尼和相关化合物semaxanib以热力学稳定的Z 异构体形式存在， 在溶液中可光异构为E异构体。在这项研究中，合成了17个3-取代的吲哚-2-酮，并通过1 H NMR光谱研究了它们的光异构化动力学。光异构化的速率常数为0.009至0.048h -1。测试了所选化合物在TAMH肝细胞系中的细胞毒性。E还评估了四种化合物的/ Z混合物在TAMH和HepG2细胞系中的毒性。在某些情况下，立体化学纯药物比E / Z混合物毒性更大，但不能作一般性陈述。我们的研究表明，每种立体异构体对毒性的贡献可能不同，这表明由异构化引起的立体化学纯度问题不容忽视。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201500475

文献信息

• [EN] ERK INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'ERK
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016100050A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention provides a compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts, esters, and prodrugs thereof, which are ERK2 inhibitors. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula (I) and an effective amount of at least one other pharmaceutically active ingredient (such as, for example, a chemotherapeutic agent), and a pharmaceutically acceptable carrier.

  本发明提供了一种化合物(I)或其药学上可接受的盐、酯和前药，这些化合物是ERK2抑制剂。该发明还提供了一种包括至少一种化合物(I)和药学上可接受的载体的有效量的药物组合物。该发明还提供了一种包括至少一种化合物(I)的有效量和至少一种其他药学活性成分的有效量（例如，化疗药物等）以及药学上可接受的载体的药物组合物。
• Spirocyclic compounds
  申请人：Berk C. Scott

  公开号：US20070117824A1

  公开（公告）日：2007-05-24

  The present invention relates to a novel class of substituted spirocyclic compounds. These compounds can inhibit histone deacetylase and are suitable for use in selectively inducing terminal differentiation, and arresting cell growth and/or apoptosis of neoplastic cells, thereby inhibiting proliferation of such cells. Thus, the compounds of the present invention are useful in treating a patient having a tumor characterized by proliferation of neoplastic cells. The compounds of the invention may also be useful in the prevention and treatment of TRX-mediated diseases, such as autoimmune, allergic and inflammatory diseases, and in the prevention and/or treatment of diseases of the central nervous system (CNS), such as neurodegenerative diseases. The present invention further provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of the instant invention and safe dosing regimens of these pharmaceutical compositions, which are easy to follow, and which result in a therapeutically effective amount of these compounds in vivo.

  本发明涉及一类新型的取代螺环化合物。这些化合物可以抑制组蛋白去乙酰化酶，并适用于在选择性诱导终末分化、阻止肿瘤细胞生长和/或凋亡的过程中使用，从而抑制这些细胞的增殖。因此，本发明的化合物在治疗具有肿瘤特征的患者方面是有用的，这些肿瘤具有肿瘤细胞的增殖。本发明的化合物还可能在预防和治疗TRX介导的疾病方面有用，例如自身免疫、过敏和炎症性疾病，以及预防和/或治疗中枢神经系统（CNS）疾病，如神经退行性疾病。本发明还提供了包括本发明化合物的药物组合物和这些药物组合物的安全用药方案，这些方案易于遵循，并在体内产生这些化合物的治疗有效量。
• [EN] MITOTIC KINESIN INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEUR DE KINESINES MITOTIQUES
  申请人：MERCK & CO INC

  公开号：WO2003105855A1

  公开（公告）日：2003-12-24

  The present invention relates to dihydropyrrole compounds that are useful for treating cellular proliferative diseases, for treating disorders associated with KSP kinesin activity, and for inhibiting KSP kinesin. The invention also related to compositions which comprise these compounds, and methods of using them to treat cancer in mammals.

  本发明涉及对二氢吡咯烷化合物，其用于治疗细胞增殖性疾病，治疗与KSP动力蛋白活性相关的疾病，以及抑制KSP动力蛋白。该发明还涉及包含这些化合物的组合物，以及使用它们治疗哺乳动物癌症的方法。
• Active salt forms with tyrosine kinase activity
  申请人：——

  公开号：US20040023978A1

  公开（公告）日：2004-02-05

  The present invention relates to orally active salt forms of the mesylate salt of 4-[2-(5-cyano-thiazol-2-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-piperazine-1-carboxylic acid methylamide which inhibit, regulate and/or modulate tyrosine kinase signal transduction, compositions which contain these compounds, and methods of using them to treat tyrosine kinase-dependent diseases and conditions, such as angiogenesis, cancer, tumor growth, atherosclerosis, age related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinal ischemia, macular edema, inflammatory diseases, and the like in mammals.

  本发明涉及口服活性盐形式的甲磺酸盐，其抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶信号传导的4-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-1-羧酸甲酰胺，含有这些化合物的组合物，以及使用它们治疗酪氨酸激酶依赖性疾病和症状的方法，如血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜缺血、黄斑水肿、炎症性疾病等哺乳动物。
• Polymorphs with tyrosine kinase activity
  申请人：——

  公开号：US20040023980A1

  公开（公告）日：2004-02-05

  The present invention relates to active polymorphs of 4-[2-(5-cyano-thiazol-2-ylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-piperazine-1-carboxylic acid methylamide which inhibit, regulate and/or modulate tyrosine kinase signal transduction, compositions which contain these compounds, and methods of using them to treat tyrosine kinase-dependent diseases and conditions, such as angio-genesis, cancer, tumor growth, atherosclerosis, age related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinal ischemia, macular edema, inflammatory diseases, and the like in mammals.

  本发明涉及活性多型体4-[2-(5-氰基噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-1-羧酸甲酰胺，其抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶信号传导，含有这些化合物的组合物，以及使用它们治疗酪氨酸激酶依赖性疾病和症状的方法，如血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜缺血、黄斑水肿、炎症性疾病等在哺乳动物中。