甲磺酸达比加群酯 | 872728-81-9

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 甲磺酸达比加群酯
• 中文别名: 达比加群酯；甲磺酸达比加群；达比加群酯甲磺酸盐；达比加群酯甲璜酸盐；甲磺酸达必加群
• 英文名称: dabigatran etexilate mesylate
• 英文别名: Dabigatran Etexilate Mesylate；ethyl 3-[[2-[[4-(N-hexoxycarbonylcarbamimidoyl)anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate;methanesulfonic acid
• CAS: 872728-81-9
• 化学式: CH₄O₃S*C₃₄H₄₁N₇O₅
• 分子量: 723.85
• InChiKey: XETBXHPXHHOLOE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >125°C
• 溶解度：
  DMSO（微溶，加热）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.11
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  217
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

根据提供的信息，以下是关于甲磺酸达比加群酯的关键点总结：

1. 分子结构与作用机制：

   • 甲磺酸达比加群酯是dabigatran的前体药物。
   • 它是一种新型非肽类凝血酶抑制剂。
   • 主要通过特异性阻断凝血酶活性来发挥抗凝效果。

2. 合成与转化：

   • 经口服后，甲磺酸达比加群酯在体内转化为有直接抗凝作用的dabigatran。

3. 药理作用：

   • 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白。
   • 通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点发挥作用，阻止血栓形成。
   • 可从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆抗凝效果。

4. 临床应用：

   • 主要用于预防非瓣膜性心房颤动患者中的中风和全身栓塞风险。
   • 与华法林相比，无需常规监测凝血功能及调整用药剂量。

5. 临床试验结果：

   • 在RE-LY研究中显示，相较于良好对照组的华法林治疗，达比加群酯能显著降低卒中和栓塞性疾病的风险。
   • 显著降低了出血（包括致命性出血和颅内出血）的发生率。

6. 药代动力学与体内效果：

   • 在动物模型中具有剂量依赖性的抗凝作用。
   • 口服给药后，可显著延长部分凝血酶原时间(aPTT)，显示出有效的抗凝作用。

7. 生物活性和体内研究：

   • 甲磺酸达比加群酯在小鼠和恒河猴中的研究中表现出剂量依赖性、时间依赖性的抗凝效果。
   • 给药后30至120分钟内达到最大效应，表明其在体内的有效性和持久性。

总结来说，甲磺酸达比加群酯作为一种新型的直接凝血酶抑制剂，在预防心血管疾病中的中风和全身栓塞方面显示出显著的优势，并且临床应用前景广阔。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲磺酸达比加群酯 、 甲烷磺酸 在 methanol-dichloromethane 、 desired compound 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 168.0h， 以5.9 g of 3-{[(2-{[(4-{[({hexyloxy}carbonyl)amino]carbonyl}phenyl)-amino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl](pyridin-2-yl)amino}propanoic acid were obtained的产率得到达比加群酯杂质J BIBR 1155 SE
  参考文献：
  名称：

  Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers

  摘要：

  本发明涉及达比加群酯和相关物质以及将这些物质用作参考标准和标记的用途。还提供了检测达比加群酯或其药学上可接受的盐或溶剂的样品中这些物质的方法，以及分析达比加群酯或其药学上可接受的盐或溶剂的样品纯度的方法。此外，还提供了制备达比加群酯和相关物质以及含有它们的药物组合物的方法。

  公开号：

  US09086390B2
• 作为产物：
  描述：

  1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)aminomethyl]benzimidazol-5-ylcarboxylic acid N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)amide p-toluenesulfonate 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 20.5h， 生成 甲磺酸达比加群酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF DABIGATRAN ETEXILATE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE L'ÉTÉXILATE DE DABIGATRAN ET SELS D'ADDITION ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE CELUI-CI

  摘要：

  公开号：

  WO2014192030A3

文献信息

• PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF DABIGATRAN ETEXILATE
  申请人：GNAD Frieder

  公开号：US20110275824A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  An improved process for preparing dabigatran etexilate, as well as analogous compounds of formula 7, is described.

  描述了一种改进的制备达比加群酯盐（dabigatran etexilate）以及类似化合物的过程，其化学式为7。
• [EN] DABIGATRAN ETEXILATE AND RELATED SUBSTANCES, PROCESSES AND COMPOSITIONS, AND USE OF THE SUBSTANCES AS REFERENCE STANDARDS AND MARKERS<br/>[FR] ETÉXILATE DE DABIGATRAN ET SUBSTANCES, PROCÉDÉS ET COMPOSITIONS S'Y RAPPORTANT ET UTILISATION DES SUBSTANCES COMME ÉTALONS DE RÉFÉRENCE ET MARQUEURS
  申请人：MEDICHEM SA

  公开号：WO2012152855A1

  公开（公告）日：2012-11-15

  The present invention relates to dabigatran etexilate and related substances and use of the substances as reference standards and markers. There are also provided processes of detecting the substances in samples of dabigatran etexilate, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, and also for analyzing the purity of samples of dabigatran etexilate, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.There are still further provided processes of preparing dabigatran etexilate and related substances, and pharmaceutical compositions containing the same.

  本发明涉及达比加群酮乙酸酯及相关物质，以及将这些物质用作参考标准和标记物的用途。还提供了检测达比加群酮乙酸酯样品中这些物质的方法，或者其药学上可接受的盐或溶剂，以及分析达比加群酮乙酸酯样品纯度的方法。还提供了制备达比加群酮乙酸酯及相关物质的方法，以及含有这些物质的药物组合物。
• Process For The Preparation Of Benzimidazole Derivatives And Salts Thereof
  申请人：MSN Laboratories Limited

  公开号：US20150087842A1

  公开（公告）日：2015-03-26

  Provided are novel salts of benzimidazole derivatives, preferably salts of benzimidazole derivatives which are useful intermediates in the synthesis of pure 1-methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]aminomethyl]benzimidazol-5-yl-carboxylicacid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)amide and its salts.

  提供的是苯并咪唑衍生物的新型盐，最好是用于合成纯1-甲基-2-[N-[4-(N-己氧羰胺基)苯基]氨甲基]苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)酰胺及其盐的苯并咪唑衍生物的盐。
• [EN] A METHOD FOR THE PREPARATION OF DABIGATRAN AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR PRÉPARER LE DABIGATRAN ET SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2010045900A1

  公开（公告）日：2010-04-29

  Intermediates for the preparation of dabigatran of formulae (VII-2HC1) and (VII-HC1), methods for their preparation and a method for preparation of dabigatran of formula (VIII) using these intermediates.

  用于制备化学式为（VII-2HC1）和（VII-HC1）的达比加群的中间体，其制备方法以及利用这些中间体制备化学式为（VIII）的达比加群的方法。
• 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
  申请人：山东罗欣药业集团股份有限公司

  公开号：CN105669651B

  公开（公告）日：2018-03-06

  本发明公开了一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，包括如下步骤：1)以化合物Ⅰ与甘氨酸为原料，经缩合、成盐得到化合物Ⅱ；2)以对卤苯甲腈(Ⅲ)为原料，在催化剂和氨化剂作用下合成对卤苯甲脒(Ⅳ)，再与氯乙酸正己酯缩合得到化合物Ⅴ；3)化合物Ⅴ与化合物Ⅱ经缩合、成盐得到甲磺酸达比加群酯。本发明各步反应条件温和，合成方法操作简单，选择性高；收率和纯度高；三废排放少，对环境友好；不需柱层析纯化，适合工业化生产。