3-氯-1-(3,4-二氯苯基)-4-(4-吗啉基)-1H-吡咯-2,5-二酮 | 415713-60-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯啉
• 中文名称: 3-氯-1-(3,4-二氯苯基)-4-(4-吗啉基)-1H-吡咯-2,5-二酮
• 英文名称: (3-chloro-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(4-morpholinyl)-1H-pyrrole-2,5-dione)
• 英文别名: 3-chloro-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(4-morpholinyl)-1H-pyrrole-2,5-dione；1-(3,4-dichlorophenyl)-3-chloro-4-morpholino-1H-pyrrole-2,5-dione；3-chloro-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-morpholino-1H-pyrrole-2,5-dione；RI-1；3-chloro-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-morpholin-4-ylpyrrole-2,5-dione
• CAS: 415713-60-9
• 化学式: C₁₄H₁₁Cl₃N₂O₃
• mdl: MFCD00814248
• 分子量: 361.612
• InChiKey: MWSUIZKGNWELRF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  483.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.61
• 溶解度：
  DMSO：可溶10mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

RI-1（RAD51抑制剂1）是一种RAD51抑制剂，IC50值为5至30 μM。

靶点

Target	Value
RAD51	<30 μM

体外研究

RI-1通过直接和特异性破坏人源RAD51蛋白并抑制其与单链DNA形成的细丝，从而提高细胞对DNA损伤的敏感性。此外，在三种癌细胞株（HeLa、MCF-7 和 U2OS）中单独使用RI-1即可产生单剂毒性效应，LD50值在20至40 μm范围内。RI-1还减少了G2期细胞中的γ-H2AX焦点，并导致辐射6小时后未修复的DNA双链断裂增加。

体内研究

RI-1 (50 mg/kg, i.p., 每3天一次，共30天) 显著抑制了携带三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤的小鼠肿瘤生长。具体实验结果如下：

| 实验模型 | 女性 BALB/c裸小鼠 （6周龄），携带有 TNBC 肿瘤 | | 剂量 | 50 mg/kg | | 给药方式 | 静脉注射，每3天一次，共30天 | | 结果 | 显著抑制了肿瘤生长。未引起显著的体重下降。 |

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-氯-1-(3,4-二氯苯基)-4-(4-吗啉基)-1H-吡咯-2,5-二酮 、 2-巯基乙醇 在 二氯甲烷 、 Sodium sulfate-III 、 crude product 、 3,4-dichlorophenyl 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以to afford 57 mg (34%) of 1-)3,4-dichlorophenyl)-3-((2-hydroxyethyl)thio)-4-morpholino-1H-pyrrole-2,5-dione (HP-1-16) as yellow oil的产率得到1-(3,4-dichlorophenyl)-3-((2-hydroxyethyl)thio)-4-morpholino-1H-pyrrole-2,5-dione
  参考文献：
  名称：

  METHODS AND COMPOSITIONS INVOLVING RAD51 INHIBITORS

  摘要：

  本发明涉及抑制剂和RAD51的组合物的方法，RAD51是参与同源重组的蛋白质。在某些实施例中，有方法使细胞对DNA损伤剂的影响更为敏感，这可以特别应用于癌症患者。在本发明的某些实施例中，RAD51抑制剂是一种直接影响RAD51活性的小分子，例如其促进丝状物形成的能力。

  公开号：

  US20150306069A1
• 作为产物：
  描述：

  吗啉 、 3,4-二氯-1-(3,4-二氯苯基)吡咯-2,5-二酮 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 生成 3-氯-1-(3,4-二氯苯基)-4-(4-吗啉基)-1H-吡咯-2,5-二酮
  参考文献：
  名称：

  Inhibition of Bfl-1 with N-aryl maleimides

  摘要：

  High-throughput screening of 66,000 compounds using competitive binding of peptides comprising the BH3 domain to anti-apoptotic Bfl-1 led to the identification of 14 validated 'hits' as inhibitors of Bfl-1. N-Aryl maleimide 1 was among the validated 'hits'. A chemical library encompassing over 280 analogs of 1 was prepared following a two-step synthesis. Structure-activity studies for inhibition of Bfl-1 by analogs of N-aryl maleimide 1 revealed a preference for electron-withdrawing substituents in the N-aryl ring and hydrophilic amines appended to the maleimide core. Inhibitors of Bfl-1 are potential development candidates for anti-cancer therapeutics. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2010.09.046

文献信息

• [EN] METHODS AND COMPOSITIONS INVOLVING RAD51 INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSITIONS IMPLIQUANT DES INHIBITEURS DE RAD51
  申请人：UNIV CHICAGO

  公开号：WO2014085545A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  The present invention concerns methods and compositions involving inhibitors and of RAD51, a protein involved in homologous recombination. In some embodiments, there are methods for sensitizing cells to the effects of DNA damaging agents, which can have particular applications for cancer patients. In some embodiments of the invention, the RAD51 inhibitor is a small molecule that directly affects RAD51 activity, such as its ability to promote filament formation.

  本发明涉及涉及RAD51抑制剂和RAD51的方法和组合物，RAD51是参与同源重组的蛋白质。在某些实施例中，有一些方法可以使细胞对DNA损伤剂的影响变得更敏感，这对癌症患者可能具有特殊应用。在本发明的某些实施例中，RAD51抑制剂是一种直接影响RAD51活性的小分子，例如其促进丝状物形成的能力。
• Methods and compositions involving RAD51 inhibitors
  申请人：The University of Chicago

  公开号：US10912761B2

  公开（公告）日：2021-02-09

  The present invention concerns methods and compositions involving inhibitors and of RAD51, a protein involved in homologous recombination. In some embodiments, there are methods for sensitizing cells to the effects of DNA damaging agents, which can have particular applications for cancer patients. In some embodiments of the invention, the RAD51 inhibitor is a small molecule that directly affects RAD51 activity, such as its ability to promote filament formation.

  本发明涉及 RAD51（一种参与同源重组的蛋白质）的抑制剂和组合物。在某些实施方案中，有使细胞对 DNA 损伤剂的作用敏感的方法，这对癌症患者有特殊的应用价值。在本发明的某些实施方案中，RAD51 抑制剂是一种直接影响 RAD51 活性的小分子，如其促进细丝形成的能力。
• Treatment of high Trop-2 expressing triple negative breast cancer (TNBC) with sacituzumab govitecan (IMMU-132) overcomes homologous recombination repair (HRR) rescue mediated by Rad51
  申请人：Immunomedics, Inc.

  公开号：US10918734B2

  公开（公告）日：2021-02-16

  The present invention relates to treatment of Trop-2 positive cancers with the combination of anti-Trop-2 ADC and a Rad51 inhibitor. Preferably the drug conjugated to the antibody is SN-38, and the ADC is sacituzumab govitecan. The ADC may be administered at a dosage of between 4 mg/kg and 16 mg/kg, preferably 4, 6, 8, 9, 10, 12, or 16 mg/kg. When administered at specified dosages and schedules, the combination of ADC and Rad51 inhibitor can reduce solid tumors in size, reduce or eliminate metastases and is effective to treat cancers resistant to standard therapies, such as radiation therapy, chemotherapy or immunotherapy. Surprisingly, the combination is effective to treat cancers that are refractory to or relapsed from irinotecan or topotecan.

  本发明涉及用抗Trop-2 ADC和Rad51抑制剂联合治疗Trop-2阳性癌症。与抗体结合的药物最好是 SN-38，ADC 最好是 sacituzumab govitecan。ADC的给药剂量可在4毫克/千克到16毫克/千克之间，最好是4、6、8、9、10、12或16毫克/千克。按规定的剂量和时间给药时，ADC 和 Rad51 抑制剂的组合可缩小实体瘤的大小，减少或消除转移，并能有效治疗对标准疗法（如放疗、化疗或免疫疗法）耐药的癌症。令人惊奇的是，这种组合还能有效治疗对伊立替康或托泊替康难治或复发的癌症。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASE STATES ASSOCIATED WITH ACTIVATED T CELLS AND/OR B CELLS
  申请人：Children's Hospital Medical Center

  公开号：EP3027212A1

  公开（公告）日：2016-06-08
• METHODS AND COMPOSITIONS FOR GENOMIC INTEGRATION
  申请人：Myeloid Therapeutics, Inc.

  公开号：EP4025686A2

  公开（公告）日：2022-07-13