盐酸伊伐布雷定 | 148849-67-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: 盐酸伊伐布雷定
• 中文别名: 盐酸依伐布雷定；盐酸依法布雷定；3-[3-[[(8S)-3,4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-2,5-二氢-1H-3-苯并氮杂卓-4-酮盐酸盐；盐酸氢伊伐布雷定
• 英文名称: ivabradine hydrochloride
• 英文别名: 3-[3-({[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one hydrochloride；3-[3-({[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-2-one hydrochloride；3-(3-{[((7S)-3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-methyl-amino}propyl)-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-one hydrochloride；(+)-3-[3-[N-[4,5-dimethoxybenzocyclobutan-1(S)-ylmethyl]-N-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-2-one hydrochloride；3-[3-[[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one;hydron;chloride
• CAS: 148849-67-6
• 化学式: C₂₇H₃₆N₂O₅*ClH
• 分子量: 505.054
• InChiKey: HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N

物化性质

• 熔点：
  193-196?C
• 比旋光度：
  58921 +7.8°; 36521 +27.8° (c = 1% in DMSO)
• 溶解度：
  在水中的溶解度为≥5mg/mL（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.73
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  60.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  N
• 安全说明：
  S60,S61
• 危险类别码：
  R50/53
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9 / PGIII
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

SDS

盐酸伊伐布雷定 修改号码：6

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模块 1. 化学品
产品名称： Ivabradine Hydrochloride
修改号码： 6

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害 未分类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志 无
信号词 无信号词
危险描述 无
防范说明 无

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 盐酸伊伐布雷定
百分比： >98.0%(HPLC)(N)
CAS编码： 148849-67-6
分子式：
C27H36N2O5·HCl

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
盐酸伊伐布雷定 修改号码：6

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模块 5. 消防措施
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷藏储存。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点：
140°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂] 无资料
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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氯化氢

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
盐酸伊伐布雷定 修改号码：6

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

盐酸伊伐布雷定 用途

盐酸伊伐布雷定是首个选择性和特异性调节心率抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。主要用于治疗不能耐受β-受体阻滞剂和/或心力衰竭的心绞痛患者。

用法用量

通常推荐的起始剂量为5mg，一日两次，在早晚进餐时服用。如果患者的静息心率持续高于60次/分钟，将剂量增加至7.5mg，一日两次；若患者的静息心率持续低于50次/分钟或出现与心动过缓有关的症状，则应将剂量下调至2.5mg，一日两次；当患者的心率在50和60次/分钟之间时，则维持5mg，一日两次。

治疗期间，如果患者的静息心率持续低于50次/分钟或出现与心动过缓有关的症状，应将7.5mg或5mg的剂量下调至下一个较低的剂量。若患者的静息心率持续高于60次/分钟，则应将2.5mg或5mg的剂量上调至上一个较高的剂量。

肾功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者无需调整剂量，但尚无肌酐清除率低于15ml/min的患者使用本品的临床资料，此类人群用药时需谨慎。轻度肝损害患者无需调整剂量；中度肝损害患者使用本品时需谨慎；重度肝功能不全患者禁用本品。

副作用

最常见的不良反应包括闪光现象（光幻视）和心动过缓，为剂量依赖性，与伊伐布雷定的药理学作用有关。较为常见的不良反应还包括：神经系统疾病，如头晕、头痛；视力模糊；心脏疾病，如心动过缓、Ⅰ度房室传导阻滞、室性期外收缩、心房颤动；血压控制不佳。

不常见或罕见的不良反应包括嗜酸性粒细胞增多症、高尿酸血症、晕厥、复视、视觉障碍、心悸、室上性期外收缩、低血压、呼吸困难、恶心、呕吐、腹泻、血管性水肿、皮疹、肌肉痉挛、血肌酐升高等。

特殊人群

• 育龄妇女：治疗过程中应采取适当的避孕措施。
• 孕妇：妊娠期妇女使用本品的数据有限，但动物研究显示伊伐布雷定有生殖毒性、胚胎毒性和致畸作用，因此孕妇禁用。
• 哺乳期妇女：动物研究表明伊伐布雷定可分泌至乳汁，故哺乳期妇女禁用。
• 儿童：尚无18岁以下儿童使用本品的数据。
• 老人（75岁及以上）：应考虑以较低的起始剂量开始给药（2.5mg），必要时调整剂量。

生物活性

Ivabradine HCl (S 16257-2) 是一种新型If抑制剂，IC50为2.9 μM，特定有效作用于窦房结心脏起搏器活性，是一种纯粹的心跳速率降低剂。其主要生物活性如下：

• 改善舒张期左心室功能：可能通过缓解缺氧、减少重塑或维持一氧化氮生物利用度实现。
• 维持正常的血压水平。
• 改善血管内皮功能和减少活性氧物质生成（在Ang II治疗的大鼠中），但对Ang II诱导的动脉高血压大鼠无明显作用。

靶点

Target	Value
肾上腺素能受体

体内研究

• 降低心率：伊伐布雷定盐酸盐（10 mg/kg/d）治疗诱导长期减慢心率，从而改善左室舒张功能。机制涉及早期启动后HRR所引发的过程：缓解Ang II信号传导、增加端粒稳定蛋白的表达。
• 血管保护作用：在ApoE敲除小鼠中表现出对内皮功能和活性氧生成的改善效果（在Ang II处理的大鼠中无明显作用），这可能解释其对血管有益的影响。然而，这些保护性效应的缺失与治疗时长或动脉高血压的存在有关。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸伊伐布雷定 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.17h， 以95%的产率得到伊伐布雷定
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW SALT OF IVABRADINE AND USES THEREOF
  [FR] NOUVEAU SEL D'IVABRADINE ET UTILISATIONS DE CE DERNIER

  摘要：

  本发明涉及伊维布地嗪的新型盐和物理形式，其形成方法以及用途，例如用于治疗心肌缺血等。

  公开号：

  WO2018115181A1
• 作为产物：
  描述：

  4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲酸 在 palladium 10% on activated carbon 、 N,N-二甲基甲酰胺 盐酸 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 草酰氯 、 氢气 、 potassium carbonate 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 60.0 ℃ 、1.0 MPa 条件下， 反应 11.16h， 生成 盐酸伊伐布雷定
  参考文献：
  名称：

  [EN] INDUSTRIAL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE SALTS
  [FR] PROCÉDÉ INDUSTRIEL POUR LA SYNTHÈSE DE SELS D'IVABRADINE

  摘要：

  合成Ivabradine盐（化学式为（I））的过程，其化学名称为：3-{3-[((S)-3,4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-7-基甲基)-甲基-氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并蒽啉-2-酮盐（HQ=HCl、HBr、HI、HNO3、HClO4、（COOH）2），以及其新的中间体。Ivabradine（I）与硝酸（I，HQ=HNO3）、盐酸（I，HQ=HCl）、溴酸（I，HQ=HBr）、碘酸（I，HQ=HI）、草酸（I，HQ=（COOH）2）和高氯酸（I，HQ=HClO4）的酸加合物的某些晶体形式。

  公开号：

  WO2011138625A1

文献信息

• (1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯 并环丁烷盐酸盐的制备方法
  申请人：上海天慈生物谷生物工程有限公司

  公开号：CN104557573B

  公开（公告）日：2018-02-27

  本发明提供了一种(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法，具体地，所述的方法通过用在惰性溶剂中，用4,5‑二甲氧基苯并环丁烷‑1‑甲基甲酰胺，经还原，盐析的合成路线，最后得到(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)。该反应具有操作简单，反应条件温和，原辅料洁净易得，总体成本低以及化学和对映异构体纯度高等优点，因此适合工业化生产。
• Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
  申请人：Peglion Jean-Louis

  公开号：US20100160628A1

  公开（公告）日：2010-06-24

  Process for the synthesis of ivabradine of formula (I): and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid.

  合成ivabradine的化学方程式（I）及其与药用可接受酸的加合盐的过程。
• PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID
  申请人：Peglion Jean-Louis

  公开号：US20110294999A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  Process for the synthesis of ivabradine of formula (I): and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid.

  合成ivabradine的公式(I)的过程：以及与药用可接受的酸形成的加合盐。
• SALT OF IVABRADINE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
  申请人：LES LABORATOIRES SERVIER

  公开号：US20170050932A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  Ivabradine hemipamoate of formula (1): and its hydrates. Medicinal products containing the same which are useful in the treatment or prevention of the various clinical situations of myocardial ischaemia such as angina pectoris, myocardial infarction and the associated rhythm disturbances, as well as in the various pathologies involving rhythm disturbances, especially supraventricular rhythm disturbances, and in systolic or diastolic heart failure.

  伊伐布拉定盐酸盐的分子式（1）及其水合物。含有该物质的药品在治疗或预防心肌缺血的各种临床情况，如心绞痛、心肌梗死及相关的心律失常，以及涉及心律失常的各种病理，尤其是上室心律失常，以及心力衰竭的治疗中具有用处。
• 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法
  申请人：北京阳光诺和药物研究有限公司

  公开号：CN110483312A

  公开（公告）日：2019-11-22

  本发明公开了一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法。本发明通过特定的精制方法，有效去除了制备过程中产生的副产物：式I所示杂质和式II所示杂质，并进行了结果确证，显著提高了式IV所示伊伐布雷定中间体的纯度，所得式IV所示伊伐布雷定中间体中式I所示杂质化合物和式II所示杂质的含量控制在＜0.1％的范围内，从而能够提高后续制备的盐酸伊伐布雷定的纯度。而且利用所制备的式IV所示伊伐布雷定中间体制备盐酸伊伐布雷定的过程中，再次利用乙酰氯与丙酮和乙醇的混合液重结晶的方式，进一步去除式II所示杂质。本发明所分离得到的式I所示杂质和式II所示杂质能够作为杂质对照品，用于伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中。