盐酸苯达莫司汀 | 3543-75-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 烷化剂类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 盐酸苯达莫司汀
• 中文别名: 盐酸苯达莫斯汀；4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐盐酸苯达莫司汀；5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-丁酸盐酸盐；4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐；苯达莫司汀；盐酸苯达莫斯他汀
• 英文名称: bendamustine hydrochloride
• 英文别名: bendamustine；cytostasan；4-[5-[Bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride
• CAS: 3543-75-7
• 化学式: C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂*ClH
• 分子量: 394.729
• InChiKey: ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  149-151°C
• 溶解度：
  在水中的溶解度>30mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.69
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  58.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在母乳喂养期间使用苯达莫司汀的信息。大多数来源认为，在母亲进行抗肿瘤药物治疗期间，尤其是像苯达莫司汀这样的烷化剂，母乳喂养是禁忌的。根据药物及其代谢物的半衰期，药物应在最后一次给药后的24至48小时内从乳汁中消除。制造商建议在苯达莫司汀治疗期间及最后一次给药后至少1周内停止母乳喂养。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：一些证据表明，与之密切相关的药物卡莫司汀可以提高血清催乳素水平。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of bendamustine during breastfeeding. Most sources consider breastfeeding to be contraindicated during maternal antineoplastic drug therapy, especially alkylating agents such as bendamustine. Based on the half-life of the drug and its metabolites, the drug should be eliminated from the milk by 24 to 48 hours after the last dose. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during bendamustine therapy and for at least 1 week after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Some evidence indicates that the closely related drug carmustine can increase serum prolactin.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  T,Xn
• 安全说明：
  S36,S37
• 危险类别码：
  R60,R61,R22,R40
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319
• 储存条件：
  脱水于室温下

制备方法与用途

产品描述

盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski及其同事在德国耶拿的微生物实验协会研制成功。最初的目的在于使一种烷基化氮芥（一种非功效烷化剂）连接一个嘌呤以及氨基酸，而新合成的化合物相较于苯丁酸氮芥的主要优势是其水溶性。该药物随即被广泛应用。直到冷战结束时，它才在欧洲进行了多项单药或联合其他药物治疗多种血液系统恶性肿瘤、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）以及乳腺癌等实体瘤的临床研究，并且疗效显著。盐酸苯达莫司汀明显降低了复发率与死亡率，同时其不良反应较少，安全性较好。到目前为止，单药或联合治疗方案已被欧美临床指南指定为多种血液系统恶性肿瘤的一线或二线治疗选择。

从1971年到1992年，这种药物由耶拿制药公司以Cytostasan的商品名称销售；从1993年起，该细胞生长抑制剂改由Ribosepharm公司以Ribomustine的商品名称上市销售。2003年，德国Ribosepharm公司生产的盐酸苯达莫司汀在德国上市，商品名为“Ribomustin”。2008年，美国塞法隆（Cephalon）公司生产的注射剂盐酸苯达莫司汀在美国上市，并以Treanda的商品名称用于治疗使用利妥昔单抗无效的复发难治性B细胞非何杰金氏淋巴瘤。

适应症

2008年3月，美国食品药物管理局（FDA）首先批准盐酸苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。同年10月，该药又获批用于在利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内病情仍然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。

剂量及用药

苯达莫司汀冻干粉针呈白色至灰白色，规格为100mg/支。储存温度不应超过30℃，避光保存，使用前临时配制。

配制流程：

• 每100mg先溶于20ml无菌注射用水中，充分振摇直到完全溶解成澄清、无色或淡黄色溶液。
• 溶解时间一般不超过5分钟，溶解后浓度为5mg/ml。
• 在溶解后的30分钟内，根据需要抽取适量苯达莫司汀水溶液，并转移至500ml的生理盐水中。
• 保持在25℃以下使用。

给药方法：

• 慢慢静脉滴注，每公斤体重10mg，在约45到60分钟内完成输液。
• 常规治疗剂量为第一个疗程375mg/m²，一周一次；之后的疗程中增加至625mg/m²。

不良反应与副作用

常见不良反应包括：

• 恶心
• 呕吐
• 腹泻
• 疲乏和虚弱
• 皮疹
• 搔痒
• 口腔溃疡
• 感染症状（如持续咽喉疼痛、发热和寒战）
• 易出血/碰伤

严重不良反应可能包括：

• 骨髓抑制
• 肿瘤溶解综合征

其他副作用包括轻微或严重的过敏反应，可能导致皮疹、面部肿胀、呼吸困难等。此外，孕妇在治疗期间及之后的3个月内应采取适当的避孕措施，并停止哺乳。

禁忌症

对盐酸苯达莫司汀或甘露醇过敏者禁用。

药物相互作用

与CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星等）合用时，可能会升高苯达莫司汀的血浓度，并使其代谢产物M3和M4浓度降低。

• 与CYP1A2诱导剂（如奥美拉唑、抽烟等）合用时，可能会降低苯达莫司汀的血浓度，并使其代谢产物M3和M4浓度升高。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸苯达莫司汀 在 硼烷四氢呋喃络合物 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以86%的产率得到4-(5-(bis(2-chloroethyl)amino)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  DRUG DERIVATIVES

  摘要：

  本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物通过是活性化合物的氧化还原衍生物与母体活性化合物相区别。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团已转化为另一组，在一项或多项反应中，这可以被认为代表氧化态的变化。我们通常将这些化合物称为氧化还原衍生物。发明中的衍生物可能与原始母体活性药物化合物仅通过单一步骤转换有关，或者可能通过包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤与之相关。在某些情况下，经过两个或更多转换后获得的官能团可能与母体活性化合物处于相同的氧化态（我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物定义中）。在其他情况下，发明的衍生物的氧化态可以被认为是与母体化合物不同的。在许多情况下，发明中的化合物本身就具有固有的治疗活性。在某些情况下，相对于母体化合物的相同靶点或靶点，这种活性与母体化合物针对该靶点或靶点的活性一样好或更好。

  公开号：

  US20130225594A1
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯 在 ammonium dihydrogen phosphate 、 氯化亚砜 、 potassium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 盐酸苯达莫司汀
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTINE

  摘要：

  该发明涉及一种从2-氟-5-硝基苯胺制备烷基4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸酯（7）的方法，包括以下步骤：（a）将2-氟-5-硝基苯胺转化为5-(2-氟-5-硝基苯胺基)-5-氧代戊酸（1），使用戊二酸酐，将化合物（1）转化为甲胺基5-[2-(甲基氨基)-5-硝基苯胺基]-5-氧代戊酸酯（2），使用甲胺；将化合物（2）转化为5-[2-(甲基氨基)-5-硝基苯胺基]-5-氧代戊酸（3），并将化合物（3）缩合为4-(1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸（4）；（b）酯化步骤a）的产物（4）为烷基4-(1-甲基-5-硝基1H-苯并咪唑-2-基)丁酸酯（5）；（c）还原步骤b）的产物为烷基4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸酯（6），以及（d）将步骤c）的产物转化为烷基4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸酯（7）。

  公开号：

  US20140031560A1

文献信息

• [EN] ASH1L INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT THEREWITH<br/>[FR] INHIBITEURS DE ASH1L ET MÉTHODES DE TRAITEMENT AU MOYEN DE CEUX-CI
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2017197240A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  Provided herein are small molecule inhibitors of ASH1L activity and small molecules that facilitate ASH1L degradation and methods of use thereof for the treatment of disease, including acute leukemia, solid cancers and other diseases dependent on activity of ASH1L.

  本文提供了ASH1L活性的小分子抑制剂，促进ASH1L降解的小分子以及它们的使用方法，用于治疗疾病，包括急性白血病、实体肿瘤和其他依赖于ASH1L活性的疾病。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• ANTI-CD22 ANTIBODY-MAYTANSINE CONJUGATES, COMBINATIONS, AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Triphase Accelerator U.S. Corporation

  公开号：US20190201541A1

  公开（公告）日：2019-07-04

  The present disclosure provides methods for treating a cancer or resistant cancer with a combination of an anti-CD22 antibody-maytansine conjugate and one or more anti-cancer agents. The disclosure also encompasses methods for sensitizing a cancer with such combinations. Also provided are pharmaceutical compositions including such combinations.

  本公开提供了一种使用抗CD22抗体-马替南星结合物和一种或多种抗癌药物的组合来治疗癌症或耐药癌症的方法。该公开还涵盖了使用这些组合来增加癌症对药物的敏感性的方法。还提供了包括这些组合的药物组合物。
• Substituted Imidazopyridines as HDM2 Inhibitors
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20140179680A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention provides substituted imidazopyridines as described herein or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The representative compounds are useful as inhibitors of the HDM2 protein. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the above compounds and potential methods of treating cancer using the same.

  本发明提供了如本文所述的取代咪唑吡啶或其药用可接受的盐或溶剂。代表性化合物可用作HDM2蛋白的抑制剂。还公开了包括上述化合物的药物组合物以及使用它们治疗癌症的潜在方法。
• [EN] FUSED TRICYCLIC INHIBITORS OF MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN<br/>[FR] INHIBITEURS TRICYCLIQUES CONDENSÉS DE MTOR (MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN)
  申请人：SCHERING CORP

  公开号：WO2012027234A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  This invention relates to novel fused tricyclic compounds that are inhibitors of mammalian Target of Rapamycin (mTOR) kinase, which is also known as FRAP, RAFT, RAPT or SEP, and are useful in the treatment of cellular proliferative diseases, for example cancer and other proliferative disorders.

  这项发明涉及新颖的融合三环化合物，它们是哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）激酶的抑制剂，也被称为FRAP、RAFT、RAPT或SEP，并且在治疗细胞增殖性疾病方面有用，例如癌症和其他增殖性障碍。