4-[(5S,7S,8S,10S,13R,17R)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸 | 2955-27-3

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 利胆药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 4-[(5S,7S,8S,10S,13R,17R)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸
• 中文别名: 熊果胆酸
• 英文名称: ursocholic acid
• 英文别名: UCA；(4R)-4-[(3R,5S,7S,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid
• CAS: 2955-27-3
• 化学式: C₂₄H₄₀O₅
• 分子量: 408.579
• InChiKey: BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N

物化性质

• 熔点：
  144 °C
• 沸点：
  489.08°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0263 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、乙醇（轻微、超声处理）、甲醇（轻微）
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  205.1 Ų [M-H]- [CCS Type: DT, Method: stepped-field]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.96
• 拓扑面积：
  98
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

概述

熊去氧胆酸是从熊胆汁中分离出来的一种天然胆汁酸，化学上是一种与牛磺酸结合存在于胆汁中的亲水性胆酸。它主要用作胆固醇结石溶解剂，通过减少肝脏对胆固醇的分泌、降低胆汁中胆固醇的饱和度、促进胆汁酸的分泌及增加胆固醇在胆汁中的溶解度，从而促使胆固醇结石溶解或防止结石形成。

熊去氧胆酸还能增加胆汁分泌量，松弛胆管口括约肌产生利胆作用，有利于结石排出。然而，它不能溶解其他类型的胆结石。此药物适用于治疗胆固醇性结石、高脂血症、胆汁分泌障碍性疾病、原发性胆汁性肝硬化、慢性肝炎、胆汁反流性胃炎以及预防肝移植急性排斥及反应。

用途

熊去氧胆酸的溶石作用略弱于鹅去氧胆酸，适用于治疗胆固醇性结石、高脂血症、胆汁分泌障碍性疾病、原发性胆汁性肝硬化、慢性肝炎、胆汁反流性胃炎以及预防肝移植急性排斥及反应。

此外，熊果胆酸是熊去氧胆酸的杂质之一。

生物活性

尿胆酸（Ursocholic acid）是一种存在于哺乳动物胆汁中的胆酸，通过小鼠肠道菌群转化为脱氧胆酸 (Ursodeoxycholic acid)。脱氧胆酸是一种7α-羟化类固醇脱氢酶 (7α-hydroxysteroid dehydrogenase) 和肝细胞核因子1α (hepatocyte nuclear factor 1α) 的抑制剂。

靶点

Human Endogenous Metabolite（人类内源性代谢物）作为表格的内容，暂时没有具体信息展示。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(5S,7S,8S,10S,13R,17R)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸 在 草酰乙酸 、 L-malate dehydrogenase from pig heart 、 nicotinamide adenine dinucleotide-dependent HSDH from Eggerthella lenta 、 β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 作用下， 以 甲醇 、 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 4.0h， 以83%的产率得到12-氧代-乌苏基脱氧胆酸
  参考文献：
  名称：

  羟基类固醇脱氢酶催化的12α-羟基甾类化合物的干净酶氧化为12-羟基衍生物

  摘要：

  羟基类固醇的C12特异性氧化是制备熊去氧胆酸（UDCA）和鹅去氧胆酸（CDCA）等药物成分所需的基本反应，这可以通过Wolff-Kishner还原获得的12-氧代-羟基类固醇来合成。已显示12α-羟基甾类脱氢酶（12α-HSDHs）在温和的条件下以高收率进行该反应，而无需化学合成中需要的保护和脱保护步骤。在这里，来自Leggerthella lenta（El）的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）依赖性HSDH的重组表达和生化特性报告了12α‐HSDH）。该酶与梭菌属的众所周知的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP +）依赖性酶具有相似的性能。48-50。为了进行可行且原子有效的酶促羟基甾类氧化，NAD（P）H氧化酶（NOX）被用作辅因子再生系统：NOX使用氧气（O 2）作为牺牲性底物，仅产生水作为副产物。在24小时内将10 mM的胆酸完全选择性地转化为12-oxo-CDCA。此外，还研究了在

  DOI：

  10.1002/adsc.201900144
• 作为产物：
  描述：

  胆酸 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium 作用下， 以 丙醇 、 水 、 丙酮 为溶剂， 生成 4-[(5S,7S,8S,10S,13R,17R)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸
  参考文献：
  名称：

  Quantitative determination of ursodeoxycholic acid and its deuterated derivative in human bile by gas chromatography-mass fragmentography.

  摘要：

  氘标记的熊去氧胆酸（UDCA-d2）是通过氘气对11,12-不饱和胆酸的异相催化还原从胆酸合成的。我们开发了一种通过气相色谱-质谱碎片分析法同时测定人胆汁中的UDCA、UDCA-d2、相关胆酸和胆固醇的新方法。以5β-胆-3-烯-24-酸的甘氨酸结合物为内标，采用自胆酸制备。标定曲线在每种化合物100-500 ng范围内显示出良好的线性关系，并且相对于内标的回收率（95-99%）表明该方法在实际分析人胆汁中的胆酸方面具有足够的准确性。该方法已应用于研究口服给药的UDCA-d2在完全胆漏患者体内的命运。

  DOI：

  10.1248/cpb.29.137

文献信息

• Efficient Synthesis of 12‐Oxochenodeoxycholic Acid Using a 12α‐Hydroxysteroid Dehydrogenase from<i>Rhodococcus ruber</i>
  作者：Shou‐Cheng Shi、Zhi‐Neng You、Ke Zhou、Qi Chen、Jiang Pan、Xiao‐Long Qian、Jian‐He Xu、Chun‐Xiu Li

  DOI：10.1002/adsc.201900849

  日期：2019.10.22

  12α‐Hydroxysteroid dehydrogenase (12α‐HSDH) has the potential to convert cheap and readily available cholic acid (CA) to 12‐oxochenodeoxycholic acid (12‐oxo‐CDCA), a key precursor for chemoenzymatic synthesis of the therapeutic bile acid ursodeoxycholic acid (UDCA). In this work, a native nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)‐dependent 12α‐hydroxysteroid dehydrogenase (Rr12α‐HSDH) from Rhodococcus

  12α-羟基类固醇脱氢酶（12α-HSDH）具有将廉价且容易获得的胆酸（CA）转化为12-氧代脱氧胆酸（12-氧代-CDCA）的潜力，12-氧代脱氧胆酸是化学胆酸合成治疗性胆汁酸熊去氧胆酸的关键前体UDCA）。在这项工作中，天然烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +） -依赖性12α羟基类固醇脱氢酶（器Rr从12α-HSDH）赤红球菌使用结构引导的基因组开采（SSGM）的方式被确定，其基于辅因子的结构口袋和保守的烟酰胺辅因子结合基序比对。RR 12α-HSDH是异源过表达在大肠杆菌BL21（DE3），纯化和表征。纯净的RR 12α-HSDH显示出290毫克ü高氧化活性-1蛋白朝向CA，与催化效率（ķ猫/ ķ中号的5.10×10）3 毫米-1 小号-1。在制备型生物转化（100 mL）中，CA（200 mM，80 g L -1）在1小时内有效转化为12-oxo-CDCA，分离产率为85％，时空产率（STY）高达至1632g
• The “triamino-analogue” of methyl cholate; a facial amphiphile and scaffold with potential for combinatorial and molecular recognition chemistry
  作者：Shay Broderick、Anthony P Davis、Robert P Williams

  DOI：10.1016/s0040-4039(98)01254-4

  日期：1998.8

  The triamino steroid 2 is synthesized from cholic acid (1), and found to possess little tendency to aggregate at pH 5 – 6 in aqueous solution. 2 and/or related derivatives are expected to find use in the synthesis of receptors and combinatorial libraries, and as “contrafacial amphiphiles” for drug delivery across cell membranes.

  三氨基甾族化合物2是由胆酸（1）合成的，在pH值为5 – 6的水溶液中几乎没有聚集的趋势。预期2和/或相关衍生物可用于受体和组合文库的合成中，并作为“反两亲物”用于跨细胞膜的药物递送。
• Chemical synthesis, structural analysis, and decomposition of N-nitroso bile acid conjugates
  作者：Bishambar Dayal、Jalpa Bhojawala、Keshava R. Rapole、Birendra N. Pramanik、Norman H. Ertel、Sarah Shefer、Gerald Salen

  DOI：10.1016/0968-0896(96)00084-3

  日期：1996.6

  beta-hydroxylated bile acid conjugates, particularly of the ursodeoxycholic acid family have been synthesized. The products and synthetic intermediates were fully characterized by the results of high-resolution 1H NMR, FT-IR, FABMS and ESI-MS studies. The compounds, N-nitrosoglycoursodeoxycholic acid (NOGUDCA), N-nitrosoglycoursocholic acid (NOGUCA) and N-nitrosoglycodeoxycholic acid (NOGDCA) decomposed

  已经合成了7种β-羟基化胆汁酸缀合物的N-亚硝基酰胺，特别是熊去氧胆酸家族的。高分辨率1H NMR，FT-IR，FABMS和ESI-MS研究结果充分表征了产物和合成中间体。化合物N-亚硝基葡萄糖去氧胆酸（NOGUDCA），N-亚硝基葡萄糖去氧胆酸（NOGUCA）和N-亚硝基葡萄糖去氧胆酸（NOGDCA）在缓冲溶液的pH值为6到9之间分解，表明t1 / 2为5-7小时，而N-亚硝基磺酰去氧胆酸（NOTUDCA）表示15到17小时的t1 / 2更长。这些结果表明该化合物是相对稳定的并且可以进入肠肝循环。它们的分解与其他N-亚硝酰胺的分解相似，后者会生成烷基化剂，从而充当DNA诱变剂。
• Microbial 7-OH Epimerisation of Bile Acids
  作者：Mariangela Dean、Giancarlo Fantin、Marco Fogagnolo、Alessandro Medici、Paola Pedrini、Silvia Poli

  DOI：10.1246/cl.1999.693

  日期：1999.7

  The microbial 7-OH epimerisation of cholic and chenodeoxycholic acids with Xanthomonas maltophilia CBS 827.97 to ursocholic and ursodeoxycholic acids with scarsity of oxygen is described. With normal pressure of oxygen the 7-ketocholic and the 7-ketochenodeoxycholic acids are obtained. No biotransformation is achieved in anaerobic conditions.

  描述了胆酸和鹅去氧胆酸与嗜麦芽黄单胞菌 CBS 827.97 的微生物 7-OH 差向异构化到氧气稀缺的熊胆酸和熊去氧胆酸。在常压氧气下，得到 7-酮胆酸和 7-酮鹅脱氧胆酸。在厌氧条件下无法实现生物转化。
• Deoxycholic acid transformations catalyzed by selected filamentous fungi
  作者：V.V. Kollerov、T.G. Lobastova、D. Monti、N.O. Deshcherevskaya、E.E. Ferrandi、G. Fronza、S. Riva、M.V. Donova

  DOI：10.1016/j.steroids.2015.12.015

  日期：2016.3

  mostly ascomycetes and zygomycetes from different phyla, were screened for the ability to convert deoxycholic acid (DCA) to valuable bile acid derivatives. Along with 11 molds which fully degraded DCA, several strains were revealed capable of producing cholic acid, ursocholic acid, 12-keto-lithocholic acid (12-keto-LCA), 3-keto-DCA, 15beta-hydroxy-DCA and 15beta-hydroxy-12-oxo-LCA as major products from

  筛选了100多种丝状真菌菌株，主要是来自不同门的子囊菌和合子菌，以将脱氧胆酸（DCA）转化为有价值的胆汁酸衍生物的能力。除了11种可完全降解DCA的霉菌外，还发现了一些菌株，它们能够产生胆酸，熊胆酸，12-酮-石胆酸（12-keto-LCA），3-酮-DCA，15beta-羟基-DCA和15beta-羟基-12-氧代-LCA是DCA的主要产品。发现最后的代谢物是新化合物。对于32个具有最高的Merismoides VKM F-23107β-羟化酶活性水平的菌株，显示了催化DCA分子的7α-β位引入羟基的能力。弯孢弯孢菌VKM F-644表现出12α-羟类固醇脱氢酶活性，并由DCA形成12-酮-LCA。MS和NMR分析证实，r曲霉AKM的VKM F-2853和Neurospora crassa VKM的F-875分别生产了15β-羟基-DCA和15β-羟基-12-氧代LCA，这是DCA的主要