4-[5-[(1E)-2-[4-(2-氯苯基)-5-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙烯基]-1,3,4-恶二唑-2-基]苯甲腈 | 1380672-07-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 4-[5-[(1E)-2-[4-(2-氯苯基)-5-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙烯基]-1,3,4-恶二唑-2-基]苯甲腈
• 英文名称: G007-LK
• 英文别名: 4-{5-[(E)-2-{4-(2-Chlorophenyl)-5-[5-(Methylsulfonyl)pyridin-2-Yl]-4h-1,2,4-Triazol-3-Yl}ethenyl]-1,3,4-Oxadiazol-2-Yl}benzonitrile；4-[5-[(E)-2-[4-(2-chlorophenyl)-5-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]ethenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzonitrile
• CAS: 1380672-07-0
• 化学式: C₂₅H₁₆ClN₇O₃S
• 分子量: 529.966
• InChiKey: HIWVLHPKZNBSBE-OUKQBFOZSA-N

物化性质

• 沸点：
  817.3±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥26.5 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.04
• 拓扑面积：
  149
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

G007-LK 是一种有效的选择性 tankyrase 抑制剂，对 TNKS1/2 的 IC50 值分别为 46 nM 和 25 nM。

靶点

• TNKS2 (细胞外测定)：IC50 = 25 nM
• TNKS1 (细胞外测定)：IC50 = 46 nM

体外研究

G007-LK 是一种强效的 TNKS1 和 TNKS2 抑制剂，其 IC50 值分别为 46 nM 和 25 nM，并且在细胞水平上的 IC50 值为 50 nM。G007-LK 在高达 20 μM 的剂量下不会抑制 PARP1，且具有较高的 CYP3A4 抑制 IC50 值（>25 μM）。G007-LK (0-20 μM) 可以剂量依赖性地抑制肝细胞癌 (HCC) 细胞的生长。此外，G007-LK 通过上调 AMOTL1 和 AMOTL2 表达来下调 YAP 在 HCC 细胞系中的水平，并与 MEK 和 AKT 抑制剂协同作用以抑制 HCC 细胞增殖。

体内研究

在 ICR 小鼠中，G007-LK 具有良好的药代动力学特性。通过饲喂 100 mg/kg 的 G007-LK（口服），显著减少了 LGR5+ 肠干细胞的谱系追踪。在 Lgr5-EGFP-CreERT2;R26R-tdTomato 小鼠中，G007-LK 特异性靶向 LGR5+ WNT 依赖性肠干细胞。此外，在剂量为 10 mg/kg 和 50 mg/kg 的 G007-LK (口服) 下可以抑制经典 WNT 信号通路。进一步研究表明，给予 100 mg/kg 或 1000 mg/kg 的 G007-LK（饲喂）对小鼠十二指肠形态无显著影响。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-甲砜基吡啶-2-甲酸甲酯 在 N,N-二甲基甲酰胺 草酰氯 、 四溴化碳 、 五氯化磷 、 三甲基铝 、 一水合肼 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 甲苯 、 苯 为溶剂， 反应 13.17h， 生成 4-[5-[(1E)-2-[4-(2-氯苯基)-5-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]乙烯基]-1,3,4-恶二唑-2-基]苯甲腈
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRIAZOLE DERIVATIVES AS WNT SIGNALING PATHWAY INHIBITORS
  [FR] DÉRIVÉS DE TRIAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION WNT

  摘要：

  本发明涉及公式(I)的化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物配方以及它们在治疗中的应用：这些化合物在治疗和/或预防受Wnt途径信号过度激活和核β-连接蛋白存在增加影响的疾病或病症方面具有特殊用途。例如，这些化合物可用于预防和/或延缓肿瘤细胞和转移的增殖，例如结肠癌等癌症。

  公开号：

  WO2012076898A1

文献信息

• [EN] TRIAZOLE DERIVATIVES AS WNT SIGNALING PATHWAY INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TRIAZOLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION WNT
  申请人：OSLO UNIVERSITY HOSPITAL HF

  公开号：WO2012076898A1

  公开（公告）日：2012-06-14

  The present invention relates to compounds of formula (I), to processes for their preparation, to pharmaceutical formulations containing such compounds and to their use in therapy: Such compounds find particular use in the treatment and/or prevention of conditions or diseases which are affected by over-activation of signaling in the Wnt pathway and increased presence of nuclear β-catenin. For example, these may be used in preventing and/or retarding proliferation of tumor cells and metastasis, for example carcinomas such as colon carcinomas.

  本发明涉及公式(I)的化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物配方以及它们在治疗中的应用：这些化合物在治疗和/或预防受Wnt途径信号过度激活和核β-连接蛋白存在增加影响的疾病或病症方面具有特殊用途。例如，这些化合物可用于预防和/或延缓肿瘤细胞和转移的增殖，例如结肠癌等癌症。
• TRIAZOLE DERIVATIVES AS WNT SIGNALING PATHWAY INHIBITORS
  申请人：Holsworth Daniel

  公开号：US20140031374A1

  公开（公告）日：2014-01-30

  The present invention relates to compounds of formula (I), to processes for their preparation, to pharmaceutical formulations containing such compounds and to their use in therapy: Such compounds find particular use in the treatment and/or prevention of conditions or diseases which are affected by over-activation of signaling in the Wnt pathway and increased presence of nuclear β-catenin. For example, these may be used in preventing and/or retarding proliferation of tumor cells and metastasis, for example carcinomas such as colon carcinomas.

  本发明涉及式(I)的化合物、制备它们的方法、含有这种化合物的药物配方以及它们在治疗中的应用。这些化合物在治疗和/或预防受Wnt通路信号过度激活和核β-连环蛋白存在增加影响的疾病或病症方面具有特殊用途。例如，它们可用于预防和/或延缓肿瘤细胞和转移的增殖，例如结肠癌等癌症。
• Triazole derivatives as Wnt signaling pathway inhibitors
  申请人：Holsworth Daniel

  公开号：US09096587B2

  公开（公告）日：2015-08-04

  The present invention relates to compounds of formula (I), to processes for their preparation, to pharmaceutical formulations containing such compounds and to their use in therapy: Such compounds find particular use in the treatment and/or prevention of conditions or diseases which are affected by over-activation of signaling in the Wnt pathway and increased presence of nuclear β-catenin. For example, these may be used in preventing and/or retarding proliferation of tumor cells and metastasis, for example carcinomas such as colon carcinomas.

  本发明涉及式(I)的化合物，其制备过程，含有此类化合物的制药配方以及它们在治疗中的应用：这些化合物在治疗和/或预防受Wnt通路信号过度激活和核β-连接蛋白存在增加影响的疾病或病症方面发挥特殊作用。例如，它们可用于预防和/或延缓肿瘤细胞和转移的增殖，例如结肠癌等癌症。
• METHOD FOR SUPPRESSING DIFFERENTIATION OF PLURIPOTENT STEM CELLS
  申请人：Kaneka Corporation

  公开号：EP4105319A1

  公开（公告）日：2022-12-21

  Pluripotent stem cells are suspension-cultured with the undifferentiated state thereof maintained. In suspension culture of pluripotent stem cells, the undifferentiated state is maintained by the presence of a PKC inhibitor, especially, a PKCβ inhibitor, and a tankyrase inhibitor (TNKS inhibitor).

  多能干细胞是在保持未分化状态下进行悬浮培养的。在多能干细胞的悬浮培养过程中，PKC 抑制剂（尤其是 PKCβ 抑制剂）和罐酸酶抑制剂（TNKS 抑制剂）的存在可维持多能干细胞的未分化状态。
• Antiviral axin stabilizer
  申请人：The Board of Regents for Oklahoma State University

  公开号：US10064862B2

  公开（公告）日：2018-09-04

  Methods and compositions for preventing and/or treating viral infections are provided. The methods involve administering an agent that stabilizes or enhances Axin1 activity, e.g. and agent that inhibits tankyrase. Administration of the agent stimulates or increases interferon activity, thereby preventing or lessening at least one symptom of virus infection. The virus infection may be caused by a respiratory virus such as influenza vims.

  提供了预防和/或治疗病毒感染的方法和组合物。这些方法包括施用稳定或增强 Axin1 活性的制剂，例如抑制 tankyrase 的制剂。给药可刺激或增加干扰素活性，从而预防或减轻病毒感染的至少一种症状。病毒感染可由呼吸道病毒引起，如流感病毒。