4-[[4-[[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-alpha,alpha-二甲基-2-吡啶甲醇 | 1898283-02-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 4-[[4-[[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-alpha,alpha-二甲基-2-吡啶甲醇
• 英文名称: LY-3200882
• 英文别名: 2-{4-[(4-{[1-cyclopropyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}pyridin-2-yl)amino]pyridin-2-yl}propan-2-ol；Ly-3200882；2-[4-[[4-[1-cyclopropyl-3-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]oxypyridin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]propan-2-ol
• CAS: 1898283-02-7
• 化学式: C₂₄H₂₉N₅O₃
• 分子量: 435.526
• InChiKey: PNPFMWIDAKQFPY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  607.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：108.5（最大浓度 mg/mL）；249.12（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  94.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  粉末状样品在-20°C下可保存2年，在DMSO中于4°C下可保存2周，在-80°C下可保存6个月。

制备方法与用途

生物活性

LY 3200882是有效的高选择性TGF-β receptor type 1 (TGFβRI)抑制剂。在体外于肿瘤组织和免疫细胞以及体内皮下形成的肿瘤中，该化合物以浓度依赖的方式有效地抑制了由TGFβ介导的SMAD磷酸化。

靶点

Target	Value
TGFβRI

体外研究

LY3200882能够有效抑制多种原致癌基因的活性。在体外肿瘤细胞和免疫细胞中，该化合物可有效地抑制TGFβ介导的SMAD磷酸化；而在体内皮下注射形成的肿瘤中，则以浓度依赖性方式抑制这一过程。此外，在体外免疫抑制实验中，LY3200882能够挽救由TGFβ1或调节性T细胞抑制引起的初始T细胞活性并恢复其增殖能力。因此，LY3200882被归类为一种免疫调节剂。

体内研究

在原位4T1-LP三阴性乳腺癌模型中，LY3200882表现出有效的抗肿瘤活性，这种活性与肿瘤浸润性淋巴细胞的增多有关。该药物能够引起持久的肿瘤消退，并对同系肿瘤的二次刺激具有完全排斥作用。此外，在实验性转移瘤模型（静脉注射EMT6-LM2）中，LY3200882表现出抗转移活性。在同系CT26模型中，与anti-PD-L1联合使用时，该药物显示出协同的抗肿瘤效应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[[4-[[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-alpha,alpha-二甲基-2-吡啶甲醇 、 对甲苯磺酸 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.5h， 以93.4%的产率得到2-{4-[(4-{[1-cyclopropyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}pyridin-2-yl)amino]pyridin-2-yl}propan-2-ol 4-methylbenzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  AMINOPYRIDYLOXYPYRAZOLE COMPOUNDS

  摘要：

  本发明涉及新型氨基吡啶氧吡唑化合物，其抑制转化生长因子β受体1（TGFβR1）的活性，包括所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗癌症的方法，优选结肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌、肾癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨髓增生异常综合征、肺癌和胃癌，和/或纤维化，优选肝纤维化和慢性肾病。

  公开号：

  US20160096823A1
• 作为产物：
  描述：

  4-溴吡啶-2-甲酸乙酯 在 ammonium hydroxide 、 palladium diacetate 、 铜 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 4-[[4-[[1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]氨基]-alpha,alpha-二甲基-2-吡啶甲醇
  参考文献：
  名称：

  AMINOPYRIDYLOXYPYRAZOLE COMPOUNDS

  摘要：

  本发明涉及新型氨基吡啶氧吡唑化合物，其抑制转化生长因子β受体1（TGFβR1）的活性，包括所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗癌症的方法，优选结肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌、肾癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨髓增生异常综合征、肺癌和胃癌，和/或纤维化，优选肝纤维化和慢性肾病。

  公开号：

  US20160096823A1

文献信息

• Aminopyridyloxypyrazole compounds
  申请人：ELi Lilly and Company

  公开号：US09617243B2

  公开（公告）日：2017-04-11

  The present invention relates to novel aminopyridyloxypyrazole compounds that inhibit the activity of transforming growth factor beta receptor 1 (TGFβR1), pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of using the compounds to treat cancer, preferably colon cancer, melanoma, hepatocellular carcinoma, renal cancer, glioblastoma, pancreatic cancer, myelodysplastic syndrome, lung cancer, and gastric cancer, and/or fibrosis, preferably liver fibrosis and chronic kidney disease.

  本发明涉及一种新型氨基吡啶氧吡嗪化合物，该化合物能够抑制转化生长因子β受体1（TGFβR1）的活性，以及包含该化合物的药物组合物和使用该化合物治疗癌症的方法，特别是结肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌、肾癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、骨髓增生异常综合症、肺癌和胃癌，以及纤维化，特别是肝纤维化和慢性肾脏病的方法。
• 5-(4-PYRIDYLOXY)PYRAZOLE COMPOUNDS SERVING AS TGF-BETA R1 KINASE INHIBITOR
  申请人：Jiangsu AoSaiKang Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3922631A1

  公开（公告）日：2021-12-15

  Disclosed are a group of 5-(4-pyridyloxy)pyrazole compounds serving as a TGF-βR1 kinase inhibitor, and applications of same in preparing a TGF-βR1 kinase inhibitor medicament. Specifically disclosed are the compounds as represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or an isomer thereof.

  公开了一组可作为 TGF-βR1 激酶抑制剂的 5-(4-吡啶氧基)吡唑化合物，以及其在制备 TGF-βR1 激酶抑制剂药物中的应用。具体公开了式(I)所代表的化合物、其药学上可接受的盐或异构体。
• USE OF 2-{4-[(4-{[1-CYCLOPROPYL-3-TETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-yl)-1H-PYRAZOL-4-yl]OXY}PYRIDINE-2-yl)AMINO]PYRIDIN-2-yl}PROPAN-2-OL IN THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP3518926A1

  公开（公告）日：2019-08-07
• USE OF 2-{4-[(4-{[1-CYCLOPROPYL-3-TETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-yl)-1H-PYRAZOL-4yl]OXY} PYRIDINE-2-yl)AMINO]PYRIDIN-2-yl}PROPAN-2-OL IN THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US20190216786A1

  公开（公告）日：2019-07-18

  The present invention relates to novel methods of using 2-4-[(4-[1-cyclopropyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]oxy}pyridin-2-yl)amino]pyridin-2-yl}propan-2-ol or a pharmaceutically acceptable salt thereof to treat physiological conditions such as cancer.
• 5-(4-PYRIDYLOXY)PYRAZOLE COMPOUNDS SERVING AS TGF-ßR1 KINASE INHIBITOR
  申请人：JIANGSU AOSAIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20220098171A1

  公开（公告）日：2022-03-31

  Disclosed are a group of 5-(4-pyridyloxy)pyrazole compounds serving as a TGF-βR1 kinase inhibitor, and applications of same in preparing a TGF-βR1 kinase inhibitor medicament. Specifically disclosed are the compounds as represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or an isomer thereof.