H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2 | 57014-02-5

• 物质功能分类: 原料药 - 水、电解质及酸碱平衡调节药 - 电解质平衡调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2
• 英文别名: (4S)-4-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[2-[[(2S,3R)-1-[(2S)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid
• CAS: 57014-02-5
• 化学式: C₁₄₆H₂₄₃N₄₃O₄₇S₂
• 分子量: 3416.9
• InChiKey: VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N

物化性质

• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  水：10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -17.1
• 重原子数：
  238
• 可旋转键数：
  112
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  1460
• 氢给体数：
  52
• 氢受体数：
  54

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  3822009000
• 安全说明：
  S22,S24/25

制备方法与用途

简介

降钙素(一个由32个氨基酸组成的多肽)是治疗骨质疏松的首选药之一，降钙素的优势是其抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，抑制骨吸收，降低骨转换，同时降钙素有中枢神经镇痛作用，能够缓解骨痛。降钙素的劣势是其半衰期过短，需要一天一次注射给药。另外，降钙素的在相当比例的患者中出现恶心、腹痛、手肿，注射部位出现风疹。

多肽激素

降钙素又名降血钙素。由甲状腺和甲状旁腺分泌的一种多肽激素。由32个氨基酸组成。有降低血钙、血磷、抑制骨质溶解的作用，与体内具有升钙作用的甲状旁腺素共同调节体内钙、磷的代谢及维持一定的平衡。商品由鲑鱼的末鳃腺或猪的甲状腺提取分离而得。临床上用于治疗高血钙症、甲状腺机能亢进及消化道溃疡等。

发现历史

加拿大生理学家Copp于1961年提出，哺乳动物有一种降血钙的激素，最初认为它来自甲状旁腺，后很快证实，它来自甲状腺C细胞，并命名为降钙素。人降钙素是由32个氨基酸组成的多肽，其他种属的降钙素组成5种降钙素，有相同之处，又有不同点。化学结构的共同点是1位和7位之间有二巯键相连结，都由3个氨基酸组成，其羧基端是脯氨酸。降钙素、PTH和VD是调节机体钙磷代谢、骨组织更新的三大重要激素。降钙素和PTH相互拮抗，和血钙相互呈负反馈性调节。降钙素的测定对起源于甲状腺C细胞的甲状腺髓样癌及异位分泌的支气管肺癌的早期诊断有重要价值。降钙素的制剂如密钙息、益钙宁对骨质疏松的防治效果是肯定的，它们对骨质疏松的骨痛及晚期癌肿的转移性疼痛均有明显的中枢性止痛疗效。

来源

降钙素系由甲状滤泡旁细胞和非哺乳动物类脊椎动物的鳃后腺后所产生，由30个氨基酸组成。本品分别提取鱼、猪、牛、羊和人，由于来源不同，其结构中氨基酸的顺序也不相同，其中以鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素的活性高于哺乳动物的降钙素。现已有人工合成者，有鲑鱼降钙素(密盖息Salmon Calcitonin，Salcatonin，Miacalcic)和鳗鱼降钙素(依降钙素，益盖宁Eel Calcitonin，Elcatonin)，已用于临床。

性状

鲑降钙素为白色或类白色粉末，易溶于水和氢氧化钠溶液，略溶于矿酸溶液，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。

降钙素的作用与用途

降钙素的作用主要是通过骨骼、肾脏和胃肠道的调节作用，使血钙降低，并改善、缓解骨质疏松症引起的骨痛。
1.对骨骼的作用：降钙素能抑制骨自溶和骨吸收，使骨骼释放的钙减少；同时骨骼不断摄取血液中的钙，而使血钙下降。还可抑制骨盐的溶解和转移，抑制骨质分解，提高骨的更新率，增加尿中钙、磷的排泄，使血钙、血磷降低。对骨质疏松症患者，本品可减少骨质的继续流失，降低骨折的发生。
2.抑制疼痛介质释放，阻断其受体，增加β-内啡肽释放，起到周围和中枢镇痛效果。
3.对肾脏的作用：通过抑制肾小管对钙、磷、钠的重吸收，使其在尿中排出量增加，但不会使血钙降至正常范围以下，对钾和氢离子的影响很小。
4.对胃肠道的作用：可抑制肠道转运钙，抑制胃酸、促胃泌素和胰岛素的分泌。
临床上降钙素可用于治疗变形性骨炎、老年性骨质疏松症、骨转移癌所致高血钙症。

药代动力学

本品口服后，在胃液内迅速降解失效。肌内或皮下注射，其生物利用度约为70%。用药后1 小时血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率为30%～40%，血浆清除半衰期为70～90分钟。在肝脏代谢，95%的本品及其代谢物从肾脏排泄，原形药约占2%。本品从鼻腔喷雾的生物利用度约为30%，用药后3～4小时达血药浓度峰值。

制备

一种醋酸鲑降钙素的制备方法，包括以下步骤：用脱保护试剂将RinkAmideMBHA树脂脱保护，去Fmoc保护基团；以脱保护后的RinkAmideMBHA树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，依次耦联氨基酸，得到醋酸鲑降钙素肽树脂；其中，耦联第1、2、4～13、15～19、21、23、25和27～32位氨基酸时的缩合剂为N，N‑二异丙基碳二亚胺（N，N‑diisopropylcarbodiimide，DIC）/1‑羟基苯并三氮唑（1‑Hydroxybenzotriazole，HOBt）；耦联第3、14、20、22、24和26位氨基酸时的缩合剂为六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基（Benzotriazol‑1‑yl‑oxytri pyrrolidino phosphonium hexafluoro phosphate，PyBOP）/HOBt；耦联第2～32位氨基酸之前，用所述脱保护试剂依次脱去上一位耦联产物的Fmoc保护基团；裂解所述醋酸鲑降钙素肽树脂，然后加入乙醚沉淀所述醋酸鲑降钙素肽树脂，得到还原型醋酸鲑降钙素粗肽；将所述还原型醋酸鲑降钙素粗肽环化得到氧化型醋酸鲑降钙素粗肽；将所述氧化型醋酸鲑降钙素粗肽纯化、转盐、浓缩和冻干得到醋酸鲑降钙素。

用法与用量

1.变形性骨炎：可使骨痛缓解，X线及组织学改善，皮下或肌内注射：鲑鱼降钙素，每次50～ 100U，隔日1次，注射1～2周后，骨痛减轻，3～6周骨痛消失。鳗鱼降钙素：肌注，每次40U，每日1次，疗程至少3个月。
2.骨质疏松症：皮下或肌内注射，鲑鱼降钙素，每次50～ 100U，每日或隔日1次。喷鼻剂，每次喷量200U，每日1次，分别喷于双侧鼻孔。鳗鱼降钙素：肌注，每次10U，每周2次。
3.高钙血症：鲑鱼降钙素，皮下或肌内注射，每日5～ 10U/kg，分1～2次给药，按病情调整剂量。鳗鱼降钙素，肌注，每次40U，每日2次。
4.高钙血症危象：鲑鱼降钙素，每日10～40U/kg，加入0.9% 氯化钠注射液500ml稀释，缓慢滴注，静滴时间至少6小时。或将1日量分2～4次缓慢静注。

不良反应

过敏反应：可见皮疹、荨麻疹等，偶见过敏性休克。心血管：可有胸部压迫感、心悸等。消化系统：可有恶心、呕吐、畏食、腹痛、口渴、胃灼热等;偶见肝酶升高。精神神经系统：有时出现眩晕、步态不稳，偶出现头晕、耳鸣、手足搐搦。其他：偶见低钠血症、注射部位红肿胀痛、颜面潮红、皮肤瘙痒、哮喘发作、发汗、指端麻木、尿频、浮肿、咽喉部有含薄荷样物后感觉、发热、寒战、乏力等。长期用药(1年以上)可增加垂体肿瘤的发生率。

注意事项

1.对蛋白质和本品过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用；14岁以下儿童禁用依降钙素。
2.过敏体质者、支气管哮喘患者慎用；肝功能异常者慎用依降钙素。老年患者慎用本品，使用依降钙素时注意调整剂量，用鲑鱼降钙素无须调整剂量。
3.长期治疗者应每月检查尿沉渣，长期卧床者每月检查血液生化和肾功能。
4.使用本药前应做皮肤过敏试验。皮试方法如下：取本品10U，用0.9%氯化钠注射液稀释至1ml，取0.1ml(约1U)做皮试。
5.鼻炎可加强鼻喷剂对全身吸收。鼻喷剂的全身性不良反应少于注射用品。
6.治疗高钙血症过程中如出现“脱逸现象”，即血钙一旦降低后又上升，可加用糖皮质激素如泼尼松，可恢复其降血钙作用。
7.若出现继发性药物失效，可能与产生抗体有关，可考虑换其他降钙素。
8.对骨质疏松患者治疗时，须同时补充钙剂。
参考资料：娟清 主编.实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.2012.第1611页。

药物相互作用

降钙素可减少胃液和胰液分泌，起一定制酸作用。

文献信息

• Pharmaceutical compositions comprising a calcitonin and a glycyrrhizinate as absorption enhancer
  申请人：Smithkline Beecham Farmaceutici S.p.A.

  公开号：EP0327756A2

  公开（公告）日：1989-08-16

  The invention relates to pharmaceutical compositions comprising calcitonin and a glycyrrhizinate absorption enhancer. Preferred compositions are those adapted for nasal administration, for example nasal sprays.

  本发明涉及由降钙素和甘草酸盐吸收促进剂组成的药物组合物。优选的组合物是适用于鼻腔给药的组合物，例如鼻腔喷雾剂。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED

  公开号：EP0526524A1

  公开（公告）日：1993-02-10
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A CALCITONIN, A GLYCYRRHIZINATE AS ABSORPTION ENHANCER AND BENZYL
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM FARMACEUTICI S.p.A.

  公开号：EP0607229A1

  公开（公告）日：1994-07-27
• PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A CALCITONIN
  申请人：Smithkline Beecham Farmaceutici S.p.A.

  公开号：EP0665755B1

  公开（公告）日：1998-07-01
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A CALCITONIN
  申请人：Smithkline Beecham Farmaceutici S.p.A.

  公开号：EP0665755A1

  公开（公告）日：1995-08-09