Nα-[[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-(α-tert-butoxy)glutamoyl]-N-[1-hydroxymethyl-2-[(1-oxohexadecyl)oxy]-1-[(1-oxohexadecyl)oxymethyl]ethyl]glycinamide | 181040-49-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物
• 英文名称: Nα-[[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-(α-tert-butoxy)glutamoyl]-N-[1-hydroxymethyl-2-[(1-oxohexadecyl)oxy]-1-[(1-oxohexadecyl)oxymethyl]ethyl]glycinamide
• 英文别名: N^α-[[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-(α-tert-butoxy)glutamoyl]-N-[1-hydroxymethyl-2-[(1-oxohexadecyl)oxy]-1-[(1-oxohexadecyl)oxymethyl]ethyl]glycinamide
• CAS: 181040-49-3
• 化学式: C₆₂H₁₀₂N₁₀O₁₀
• 分子量: 1147.55
• InChiKey: VVSDCVVWMLSKIF-DPDRHGIRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.45
• 重原子数：
  82.0
• 可旋转键数：
  45.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  293.27
• 氢给体数：
  6.0
• 氢受体数：
  17.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Nα-[[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-(α-tert-butoxy)glutamoyl]-N-[1-hydroxymethyl-2-[(1-oxohexadecyl)oxy]-1-[(1-oxohexadecyl)oxymethyl]ethyl]glycinamide 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以56%的产率得到N^α-[[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-γ-glutamyl]-N-[1-hydroxymethyl-2-[(1-oxohexadecyl)oxy]-1-[(1-oxohexadecyl)oxymethyl]ethyl]glycinamide
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤-γ-TRIS-脂肪酸偶联物的全合成

  摘要：

  描述了几种区域特异性合成甲氨蝶呤的亲脂性 γ-缀合物的途径。甲氨蝶呤-α-叔丁酯与甘氨酰-TRIS-(单-/二-/三-)棕榈酸酯偶联，然后用三氟乙酸裂解α-保护，得到目标甲氨蝶呤-γ-甘氨酰-TRIS-(单- /di-/tri-) 棕榈酸酯衍生物。制备了甲氨蝶呤-α-苄基-γ-甘氨酰-TRIS-三棕榈酸酯，但没有发现选择性裂解α-酯的方法。最后连接二氨基蝶啶基甲基部分的方法是成功的，但在最后一步中收率低。4-氨基-4-脱氧-N10-甲基蝶酸与谷氨酰-γ-甘氨酰-TRIS-棕榈酸酯衍生物的偶联有效地提供了所需的缀合物。

  DOI：

  10.1071/ch02125
• 作为产物：
  描述：

  1-叔丁基 L-谷氨酸 在 N-羟基丁二酰亚胺 、 O-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 43.5h， 生成 Nα-[[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-(α-tert-butoxy)glutamoyl]-N-[1-hydroxymethyl-2-[(1-oxohexadecyl)oxy]-1-[(1-oxohexadecyl)oxymethyl]ethyl]glycinamide
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤-γ-TRIS-脂肪酸偶联物的全合成

  摘要：

  描述了几种区域特异性合成甲氨蝶呤的亲脂性 γ-缀合物的途径。甲氨蝶呤-α-叔丁酯与甘氨酰-TRIS-(单-/二-/三-)棕榈酸酯偶联，然后用三氟乙酸裂解α-保护，得到目标甲氨蝶呤-γ-甘氨酰-TRIS-(单- /di-/tri-) 棕榈酸酯衍生物。制备了甲氨蝶呤-α-苄基-γ-甘氨酰-TRIS-三棕榈酸酯，但没有发现选择性裂解α-酯的方法。最后连接二氨基蝶啶基甲基部分的方法是成功的，但在最后一步中收率低。4-氨基-4-脱氧-N10-甲基蝶酸与谷氨酰-γ-甘氨酰-TRIS-棕榈酸酯衍生物的偶联有效地提供了所需的缀合物。

  DOI：

  10.1071/ch02125

文献信息

• The use of Tris-Lipidation to modify drug cytotoxicity in multidrug resistant cells expressing P-glycoprotein or MRP1
  作者：Ross A Davey、Mary W Davey、Karen V Cullen、Xanthe E Wells、Craig L Francis、Hua-Ming Williams、Qi Yang、Minoo J Moghaddam、Fred Widmer、Robert G Whittaker

  DOI：10.1038/sj.bjp.0704983

  日期：2002.12

  Increasing the lipophilicity is a strategy often used to improve a compound's cellular uptake and retention but this may also convert it into a substrate for an ATP‐dependent transporter such as P‐glycoprotein or the multidrug resistance‐associated protein (MRP1), which are involved in cellular efflux of drugs. Tris‐Lipidation of compounds is a convenient way of modifying drug lipophilicity and generating an array of derivatives with diverse properties. To determine the effect of Tris‐Lipidation on a drug's cytoxicity in multidrug resistant cells, various glycyl‐Tris‐mono‐ (GTP1), di‐ (GTP2) and tri‐palmitate (GTP3) derivatives were prepared of the cancer chemotherapeutic drugs chlorambucil and methotrexate, and of the anti‐HIV drug AZT. The cytotoxicity of these derivatives and their parent compounds was determined in the CEM/VLB100 cells with increased P‐glycoprotein expression, the CEM/E1000 cells that overexpress MRP1 and the parent, drug‐sensitive CCRF‐CEM cells. Increasing the lipophilicity of AZT increased its cytotoxicity in the sensitive CCRF‐CEM parental cell line while decreased cytotoxicity was observed for the methotrexate derivatives. For the chlorambucil derivatives, both increased (GTP1) and decreased (GTP2) cytotoxicity occurred in the CCRF‐CEM cells. With the exception of AZT‐GTP1, all GTP1 and GTP2 derivatives of chlorambucil, methotrexate and AZT had decreased cytotoxicity in the P‐glycoprotein‐expressing CEM/VLB100 cells while chlorambucil‐GTP1, methotrexate‐GTP2 and methotrexate‐GTP3 were the only compounds with decreased cytotoxicity in the MRP1‐overexpressing CEM/E1000 cells. The number of palmitate residues, the position of derivatisation and the type of linkage all may affect the P‐glycoprotein and MRP1 substrate properties. Tris‐Lipidation may therefore provide a useful way of manipulating the pharmacokinetic properties of drugs. British Journal of Pharmacology (2002) 137, 1280–1286. doi:10.1038/sj.bjp.0704983

  EM> 增加疏水性是改善化合物细胞摄取和保留的常见策略，但也可能引发化合物成为ATP依赖性转运蛋白（如P-糖蛋白或多药耐药相关蛋白（MRP1））的底物，这些蛋白参与药物的细胞外排。将化合物进行三酰化是调节药物疏水性的一种简便方法，能够生成一系列具有不同特性的衍生物。 EM>EM> 为了研究药物三酰化对多重耐药细胞毒性的影响，制备了抗癌化疗药物卡奇霉素和甲氨蝶呤以及抗HIV药物AZT的甘氨酰-Tris-单（GTP1）、双（GTP2）和三棕榈酰（GTP3）衍生物。在具有P-糖蛋白高表达的CEM/VLB100细胞、MRP1高表达的CEM/E1000细胞及其亲本药物敏感的CCRFR-CEM细胞中，研究了这些衍生物及其母体化合物的细胞毒性。 EM>EM> AZT的疏水性增加提高了其在敏感的CCRFR-CEM亲本细胞系中的细胞毒性，而甲氨蝶呤衍生物的细胞毒性有所降低。对于卡奇霉素衍生物，在CCRFR-CEM细胞中，GTP1增加细胞毒性，GTP2降低。除了AZT-GTP1，所有GTP1和GTP2的卡奇霉素、甲氨蝶呤和AZT衍生物在P-糖蛋白表达的CEM/VLB100细胞中细胞毒性降低，而在MRP1过表达的CEM/E1000细胞中仅有卡奇霉素-GTP1、甲氨蝶呤-GTP2 和甲氨蝶呤-GTP3 的细胞毒性降低。 EM>EM> 棕榈酸残基的数量、修饰的位置和连接方式均可能影响P-糖蛋白和MRP1底物特性。 EM>EM> 因此，药物的三酰化可能提供一种有效手段，用于调节药物的药代动力学特性。 EM>英国药理学杂志 (2002) 137, 1280–1286。doi:10.1038/sj.bjp.0704983