8-氨基鸟苷 | 3868-32-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: 8-氨基鸟苷
• 中文别名: 8-氨基鸟嘌呤核苷
• 英文名称: 2,8-Diamino-9-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1H-purin-6(9H)-one
• 英文别名: 2,8-diamino-9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1H-purin-6-one
• CAS: 3868-32-4；180288-69-1
• 化学式: C₁₀H₁₄N₆O₅
• 分子量: 298.26
• InChiKey: FNXPTCITVCRFRK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.1
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  181
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  29389090

制备方法与用途

用途

曲妥珠单抗用于治疗乳腺癌。它对过度表达HER2/neu蛋白的肿瘤有效。作为辅助治疗淋巴结阳性、HER2/neu阳性癌症的化疗方案的一部分。

HER2 阳性乳腺癌治疗药物

曲妥珠单抗是由罗氏公司研发的首个以 HER2 为靶点的人源化抗体药物，主要适应症为 HER2 阳性的乳腺癌、转移性胃癌。该药 1998 年 9 月 25 日获得 FDA 批准，曲妥珠单抗的欧洲专利在 2014 年已到期，美国专利将在 2019 年到期。2016 年曲妥珠单抗的全球销售额 67.82 亿瑞士法郎（+3.73%），过去 5 年 CAGR5.24%，位列全球十大畅销药第 8 位。我们预计，2020 年曲妥珠单抗由于其生物类似药的上市，其全球销售额将降至 56.6 亿美元。
在美国市场，曲妥珠单抗类似药除了 Ogivri 获批上市，辉瑞的 PF-520014、Teva/Celltrion 的 Herzuma、安进 / 艾尔健的 ABP980，目前都已经向 FDA 递交了上市申请，罗氏与这些企业还在进行专利诉讼。
在欧洲市场，2017 年 11 月 21 日，三星 Bioepis 的 Ontruzant 获得 EMA 批准，成为欧盟首个获批的曲妥珠单抗生物类似药，获批的适应症包括：早期和转移性乳腺癌以及转移性胃癌。迈兰和 Bicon 由于生产问题推迟了获批进度，Celltrion 也递交了上市申请，正在等待最终审评结果。

曲妥珠单抗纳入医保

曲妥珠单抗 2002 年 9 月 5 日进入中国市场，适应症为 HER2 阳性乳腺癌和胃癌，商品名为赫赛汀（Herceptin）。由于我国是乳腺癌和胃癌高发地区，且原发性乳腺癌中有 25%~30% 的 HER2 过表达，因此曲妥珠单抗在国内一直保持稳定增长，过去 5 年 CAGR18%，由于价格昂贵，且未进医保，因此该药的市场还未完全释放。
2017 年 7 月 19 日，曲妥珠单抗进入国家医保目录，医保的谈判价格为 7600 元，与中标价相比降幅达 67%。由于曲妥珠单抗是 HER2 阳性乳腺癌和胃癌的一线用药，其多年临床疗效已证实其 " 金标准 " 的地位，随着这次医保的大幅降价，其巨大未被满足的市场需求将促使其快速放量，由于其类似药明显的价格优势和相同的临床疗效，有望随之迅速扩容。
目前曲妥珠单抗国内获批的适应症为乳腺癌和胃癌。在乳腺癌用药方面，曲妥珠单抗普遍的治疗方案是每 3 周一次 6mg/kg（首次剂量 8mg/kg），乳腺癌推荐治疗时间为至少 6-8 周期，假设患者平均体重在 50-70kg，那么每个患者接受曲妥珠单抗的平均治疗费用大约在 5.2 万元左右。
胃癌的治疗时间以曲妥珠单抗的无进展生存期（PFS）为准，为 7.7 个月。假设患者平均体重在 50-70kg，那个每个患者接受曲妥珠单抗的平均治疗费用大约在 7.05 万元左右。
由于曲妥珠单抗进入医保降价，我们预计治疗渗透率能达到 80%，由此我们估算出曲妥珠单抗的市场规模为 52.72-58.46 亿元，其中乳腺癌和胃癌的市场规模分别为 11.34-13.62 亿元和 41.38-44.84 亿元。
假设生物类似药上市后的降价幅度为 30%，在 30%、50% 和 70% 原研替代率的情况下，生物类似药的市场规模分别为 11.07-12.28 亿元、18.45-20.46 亿元和 25.83-28.65 亿元。目前有望尽快上市的曲妥珠单抗生物类似药是复宏汉霖和安科生物，这两家公司有望率先抢占这一市场。

生物活性

Trastuzumab (anti-HER2)曲妥珠单抗是人源重组的抗体抑制剂，与HER2的胞外区域相结合。 MW:145.53 KD。

靶点

Target	Value
HER2 ()

体外研究

Trastuzumab (anti-HER2)在过表达HER2的肿瘤细胞中发挥特异性抗肿瘤活性。Trastuzumab与HER2的近膜区结合，一旦与受体结合，这个抗体可下调HER2的表达。Trastuzumab选择性地抑制不依赖于配体的HER2-HER3二聚化。除此之外，trastuzumab与HER2结合可抑制HER2胞外区域的溶蛋白性裂解，导致p95-HER2水平降低。trastuzumab可导致PI3K信号通路和下游细胞周期进展相关介质如cyclin D1下调。Trastuzumab不仅抑制HER2信号通路，同时也在HER2过表达细胞中引起免疫相关反应。Trastuzumab的结合占用了免疫效应细胞上的Fc受体，导致抗体依赖性的细胞毒性。因此，trastuzumab具有抗血管生成的作用，降低化疗凋亡阈值。

体内研究

对一系列动物模型，包括灵长类动物，进行Trastuzumab的慢性给药，证明Trastuzumab是安全的。在模拟亚宏观疾病的辅助治疗实验中，trastuzumab能够抑制宏观上可检测的移植瘤的生长，可持续5-7周。Trastuzumab具有显著的抗肿瘤活性，目前正用于乳腺癌的治疗中。在体内模型中，trastuzumab降低乳腺癌移植瘤的微血管密度。Trastuzumab直接作用于癌细胞信号，间接地作用于免疫系统。

文献信息

• Methods for treatment using small molecule potassium-sparing diuretics and natriuretics
  申请人：University of Pittsburgh-Of the Commonwealth System of Higher Education

  公开号：US10729711B2

  公开（公告）日：2020-08-04

  Herein, 8-substituted guanine and/or 8-substituted guanosine compounds are used in methods to treat hypertension (such as systemic or pulmonary hypertension), stroke, diabetes, and/or patients in need of a diuretic. In addition, 8-substituted guanine and/or 8-substituted guanosine compounds are included in a beverage composition, which can be a fermented beverage, such as wine. Further, purine nucleoside phosphorylase (PNPase) inhibitors (such as 8-substituted guanine and/or 8-substituted guanosine) and/or PNPase purine nucleoside substrates (such as guanosine and/or inosine) can be used in methods of treating or reducing the risk of pulmonary hypertension (PH), such as PH associated with HIV or sickle cell disease (SCD). PNPase inhibitors (such as 8-substituted guanine and/or 8-substituted guanosine) and/or PNPase purine nucleoside substrates (such as guanosine and/or inosine) can also be used in methods of treating SCD or reducing sickling of red blood cells (RBCs).

  在此，8-取代鸟嘌呤和/或 8-取代鸟苷化合物可用于治疗高血压（如全身性或肺性高血压）、中风、糖尿病和/或需要利尿剂的患者。此外，8-取代鸟嘌呤和/或 8-取代鸟苷化合物还包含在饮料组合物中，饮料组合物可以是发酵饮料，如葡萄酒。此外，嘌呤核苷磷酸化酶（PNPase）抑制剂（如 8-取代鸟嘌呤和/或 8-取代鸟苷）和/或 PNPase 嘌呤核苷底物（如鸟苷和/或肌苷）可用于治疗或降低肺动脉高压（PH）风险的方法中，如与 HIV 或镰状细胞病（SCD）相关的 PH。PNP酶抑制剂（如8-取代鸟嘌呤和/或8-取代鸟苷）和/或PNP酶嘌呤核苷底物（如鸟苷和/或肌苷）也可用于治疗SCD或减少红细胞（RBC）镰状细胞病的方法中。
• FAMIN ASSAY METHODS
  申请人：Cambridge Enterprise Limited

  公开号：EP3894580A1

  公开（公告）日：2021-10-20
• METHODS OF CANCER TREATMENT
  申请人：Cambridge Enterprise Limited

  公开号：EP3893897A1

  公开（公告）日：2021-10-20
• METHODS FOR TREATMENT USING SMALL MOLECULE POTASSIUM-SPARING DIURETICS AND NATRIURETICS
  申请人：University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education

  公开号：US20200323892A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  PNPase inhibitors (such as 8-substituted guanine and/or 8-substituted guanosine) and/or PNPase purine nucleoside substrates (such as guanosine and/or inosine) can also be used in methods of treating SCD or reducing sickling of red blood cells (RBCs). Herein, 8-substituted guanine and/or 8-substituted guanosine compounds are used in methods to treat hypertension (such as systemic or pulmonary hypertension), stroke, diabetes, and/or patients in need of a diuretic. In addition, 8-substituted guanine and/or 8-substituted guanosine compounds are included in a beverage composition. Further, purine nucleoside phosphorylase (PNPase) inhibitors (such as 8-substituted guanine and/or 8-substituted guanosine) and/or PNPase purine nucleoside substrates (such as guanosine and/or inosine) can be used in methods of treating or reducing the risk of pulmonary hypertension (PH), such as PH associated with HIV or sickle cell disease (SCD).
• FAMIN Assay Methods
  申请人：Cambridge Enterprise Limited

  公开号：US20220017943A1

  公开（公告）日：2022-01-20

  This invention relates to the finding that FAMIN (fatty acid metabolism-immunity nexus ; LACC1, C13orf31)) is a trifunctional purine salvage enzyme that displays a unique combination of adenosine deaminase, purine nucleoside phosphorylase and methylthioadenosine phosphorylase activities. Methods of measuring FAMIN activity and screening for FAMIN modulators are provided that comprise determining the adenosine deaminase activity, purine nucleoside phosphorylase activity and/or methylthioadenosine phosphorylase activity of an isolated FAMIN protein.