4-溴-5-[[2-(4-羟基苯基)乙胺基]甲基]-2-甲氧基苯酚 | 179107-93-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 石蒜科生物碱
• 中文名称: 4-溴-5-[[2-(4-羟基苯基)乙胺基]甲基]-2-甲氧基苯酚
• 中文别名: N-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺
• 英文名称: N-(2-bromo-5-hydroxy-4-methoxybenzyl)-4-hydroxyphenethylamine
• 英文别名: (2-bromo-5-hydroxy-4-methoxybenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamine；2-bromo-O-methylnorbelladine；N-(p-hydroxyphenylethyl)-N-(6-bromo-3-hydroxy-4-methoxybenzyl)amine；N-(4-hydroxyphenethyl)-(6-bromo-3-hydroxy-4-methoxy)benzylamine；4-Bromo-5-((4-hydroxyphenethylamino)methyl)-2-methoxyphenol；4-bromo-5-[[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]methyl]-2-methoxyphenol
• CAS: 179107-93-8
• 化学式: C₁₆H₁₈BrNO₃
• 分子量: 352.228
• InChiKey: JBFKJIRYXUAQSW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  503.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.435±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  61.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  室温

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-溴-5-[[2-(4-羟基苯基)乙胺基]甲基]-2-甲氧基苯酚 在 lithium aluminium tetrahydride 、 甲酸 、 氢气 、 L-Selectride 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 potassium hexacyanoferrate(III) 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.58h， 生成 氢溴酸加兰他敏
  参考文献：
  名称：

  Development of a Pilot Scale Process for the Anti-Alzheimer Drug (−)-Galanthamine Using Large-Scale Phenolic Oxidative Coupling and Crystallisation-Induced Chiral Conversion

  摘要：

  (-)-加兰他敏通过一种高效的九步合成方法成功合成，在大规模制备中总体收率达12.4%（范围为6.7%-19.1%）。文中详细描述了各步骤的工艺改进和优化。值得注意的关键步骤包括：(i) 氧化酚偶联；以及 (ii) (+/-)-那洛定通过结晶诱导发生对映体转换，转化为(-)-那洛定。该方法是一种实用且成本效益高的(-)-加兰他敏合成工艺，适用于 pilot plant 规模扩大生产，以制备足够用于临床试验的材料。

  DOI：

  10.1021/op990019q
• 作为产物：
  描述：

  (2-bromo-5-hydroxy-4-methoxybenzylidene)-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamine 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 生成 4-溴-5-[[2-(4-羟基苯基)乙胺基]甲基]-2-甲氧基苯酚
  参考文献：
  名称：

  取代的N-苄基-2-苯基乙胺作为胆碱酯酶抑制剂的合成，生物学评估和分子模型研究

  摘要：

  在这项工作中，我们报告了N-苄基-2-苯基乙胺的一系列衍生物的合成，该衍生物是去甲贝拉定的骨架，而去甲贝拉定是石蒜科生物碱的天然常见前体。在抑制乙酰胆碱分解的酶AChE和BChE的抑制作用中评估了这些化合物，因此它们构成了姑息治疗阿尔茨海默氏病的靶标。特别是，溴化衍生物对AChE的IC 50值最低。有趣的是，碘的在芳族环中的一个存在高度增加的BChE的抑制相比，它的类似物，与IC 50值与加兰他敏相似，后者是目前用于治疗AD的参考化合物。这些化合物可能的作用机理是通过对接和分子动力学模拟相结合的分子模型研究确定的。

  DOI：

  10.1039/d0nj00282h

文献信息

• Processes for the preparation of derivatives of 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a, 3, 2-ef][2]benzazepine
  申请人：Sanochemia Pharmazeutica

  公开号：US06369238B1

  公开（公告）日：2002-04-09

  The invention relates to processes for the preparation of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine, or derivatives thereof. Furthermore, the invention also relates to the compounds formed during the preparation of 4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine.

  该发明涉及制备4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并哌啶或其衍生物的过程。此外，该发明还涉及在制备4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并哌啶过程中形成的化合物。
• Biomimetic synthesis of galantamine <i>via</i> laccase/TEMPO mediated oxidative coupling
  作者：Claudio Zippilli、Lorenzo Botta、Bruno Mattia Bizzarri、Maria Camilla Baratto、Rebecca Pogni、Raffaele Saladino

  DOI：10.1039/d0ra00935k

  日期：——

  Laccase-mediated intramolecular oxidative radical coupling of N-formyl-2-bromo-O-methylnorbelladine afforded a novel and isolable spirocyclohexadienonic intermediate of galantamine. High yield and conversion of substrate were obtained in the presence of the redox mediator 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO). This laccase procedure, with an overall yield of 34%, represents a scalable and environmentally

  漆酶介导的N -formyl -2- bromo- O - methylnorbelladine 的分子内氧化自由基偶联提供了一种新颖且可分离的加兰他敏螺环己二烯酮中间体。在氧化还原介质 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基 (TEMPO) 存在下获得了高产率和底物转化率。这种漆酶工艺的总产率为 34%，是一种可扩展且环保的替代方案，可替代先前报道的基于使用铁氰化钾作为非特异性自由基偶联剂合成雪花胺。
• New Achievements in the Field of Intramolecular Phenolic Coupling Reactions, Using Hypervalent (III) Iodine Reagent: Synthesis of Galanthamine
  作者：Dikran Krikorian、Velichko Tarpanov、Stoyan Parushev、Pepa Mechkarova

  DOI：10.1080/00397910008087434

  日期：2000.8

  Abstract Our investigations on the oxidative possibilities of the hypervalent iodine(III) reagent established that phenyliodine(III)bis(trifluoroacclate) (PIFA) can provide one-pot contiguous coupling-cyclization reaction giving a product with narwedine skeleton, when used in a phenolic coupling reaction of p'-bromonorbelladine derivatives. A suitably selected precursor gave up to 60% yield of the

  摘要 我们对高价碘 (III) 试剂的氧化可能性的研究确定，苯基碘 (III) 双（三氟乙酸盐）（PIFA）可以提供一锅连续偶联环化反应，生成具有 narwedine 骨架的产物，当用于酚类化合物时p'-溴单甲萘醌衍生物的偶联反应。A suitably selected precursor gave up to 60% yield of the coupled product.
• [DE] VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS<br/>[EN] PROCESS FOR PRODUCING DERIVATIVES OF 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINE<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINE
  申请人：WALDHEIM PHARMAZEUTIKA GESELLSCHAFT M.B.H.

  公开号：WO1996012692A1

  公开（公告）日：1996-05-02

  (DE) Vorgestellt wird ein Verfahren zum Herstellen von Derivaten des 4a,5,9,10,11,12,-Hexahydro-6H-benzofuro[3,2-ef][2]benzazepins, das insbesondere das Herstellen von Galanthamin (6) über das neue Brom-N-demethylgalanthamin (4) und das neue Bromgalanthamin (5) erlaubt. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (2) oxidativ zur Verbindung (3) cyclisiert. Die Verbindung (3) wird mit L-Selektride diastereoselektiv zu dem neuen Brom-N-demethylgalanthamin (4) ohne Bildung nachweisbarer Mengen von Epi-brom-N-demethylgalanthamin reduziert. Durch Methylierung wird das neue Bromgalanthamin (5) gewonnen, aus dem durch Abspalten von Brom (+/-) Galanthamin (6) hergestellt wird. Durch Ausfällen als Salz einer chiralen Säure (insbesondere als Tartrat) können die Enantiomeren rein dargestellt werden. Das Verfahren gemäß dem unten wiedergegebenen Reaktionsschema ergibt in allen Stufen hohe Ausbeuten und reine Produkte, so daß es in industriellem Maßstab ausgeführt werden kann.(EN) The proposal is for a process for producing derivatives of 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6H-benzofuro[3,2-ef][2]benzazepine facilitating in particular the production of galanthamine (6) via the novel bromine-N-demethyl galanthamine (4) and the novel bromine galanthamine (5). In this process, the compound (2) is oxidatively cyclised into the compound (3). The compound (3) is diastereo-selectively reduced by L-selectrides to the novel bromine-N-demethyl galanthamine (4) without the formation of detectable quantities of epibromine-N-demethyl galanthamine. The novel bromine galanthamine (5) is obtained by methylation, from which by separation of bromine (+/-) galanthamine (6) is produced. Pure enantiomers can be demonstrated by precipitation as a salt of a chiral acid (especially a tartrate). The process shown in the reaction diagram below gives high yields and pure products at all stages and can thus be conducted on the industrial scale.(FR) L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6H-benzofuro[3,2-ef][2]benzazépine, qui permet de préparer de la galanthamine (6) par l'intermédiaire de la nouvelle brome-N-déméthylgalanthamine (4) et de la nouvelle galanthamine bromée (5). Selon ce procédé, le composé (2) est cyclisé par voie d'oxydation pour former le composé (3). Le composé (3) est réduit par des L-sélectrides de manière diastéréo-sélective pour former la nouvelle brome-N-déméthylgalanthamine (4), sans formation de quantités décelables d'épi-brome-N-déméthylgalanthamine. La nouvelle galanthamine bromée (5) est obtenue par méthylation et sert à préparer la galanthamine (6) par séparation du brome (+/-). La précipitation sous forme de sel d'un acide chiral (notamment sous forme de tartrate) permet de mettre en évidence les énantiomères à l'état pur. Le procédé représenté dans le schéma de réaction figurant ci-dessous permet d'obtenir, à toutes les étapes, des rendements très élevés et des produits purs, et peut par conséquent s'utiliser à l'échelle industrielle.

  本专利涉及一种制备4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3,2-ef][2]苯基七环烷亚胺的衍生物的方法，特别用于制备新型的溴-2-取代-5-脱甲基化-α-伽蓝胺（4）、新型的溴-伽蓝胺（5）及伽蓝胺(6)。根据该方法，化合物(2)经氧化 cyclization 生成化合物(3)。化合物(3)经L-同分异构体的选择性还原生成新型溴-2-取代-5-去甲基化-α-伽蓝胺(4)，而无需生成可见的 Brom-E 羟基-2-取代-5-去甲基化-α-伽蓝胺。通过甲基化可以制备新型溴-伽蓝胺(5)，从该伽蓝胺通过断开溴侧链（+/-）可制得伽蓝胺(6)。通过将伽蓝胺的盐结晶析出而从 chiral 酸（特别是靶向酸）得出亚胺的单形体。按照所列反应方案所示的流程制备的方法在所有过程中都能得到高产率和纯度的纯产品，并可在工业级别应用。
• New kilogram-synthesis of the anti-alzheimer drug (−)-galanthamine
  作者：Laszlo Czollner、Werner Frantsits、Bernhard Küenburg、Ursula Hedenig、Johannes Fröhlich、Ulrich Jordis

  DOI：10.1016/s0040-4039(98)00294-9

  日期：1998.4

  A concise, scalable synthesis of(-)-galanthamine, a drug being used for the treatment of Alzheimer's disease, is described. The yield of the critical phenolic coupling step was optimized to 45-50%. For the reduction of the aryl bromide, air-activated LiAlH4 was used and racemic narwedine was converted to (-)-narwedine by a second order asymmetric transformation. (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.