1-methyl-1-nitroso-3-[(3R,4R,5S)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea | 18883-66-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 1-methyl-1-nitroso-3-[(3R,4R,5S)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea
• CAS: 18883-66-4；66395-18-4
• 化学式: C₈H₁₅N₃O₇
• 分子量: 265.22
• InChiKey: ZSJLQEPLLKMAKR-IZIXOJRVSA-N

物化性质

• 熔点：
  121 °C (dec.) (lit.)
• 比旋光度：
  D25 +39°
• 沸点：
  408.44°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4410 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达25mg/ml）或水（高达25mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.4
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  152
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

ADMET

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶升高发生在多达三分之二的使用链脲佐菌素治疗的病人中，但异常通常是轻微的、暂时的，并且不伴随症状或黄疸。每日剂量和高剂量的链脲佐菌素更常见肝毒性，但高剂量时，肾脏和血液毒性通常超过肝脏损伤。已有两例报告在使用链脲佐菌素治疗的病人中出现了快速进展且致命的急性肝衰竭。在一个案例中，没有给予其他化疗，在另一个案例中，氟尿嘧啶同时给药，病人在5天治疗结束时时出现了发热、无尿、急性肝炎[ALT 1280，胆红素 11.9，凝血酶原指数 10%，嗜酸性粒细胞 2600/μL]。相比之下，尚未有单独发表的个案报告将链脲佐菌素归因于自限性临床明显的肝损伤，但由于胰腺胰岛细胞癌和神经内分泌肿瘤较为罕见，链脲佐菌素的使用受到了限制。

Serum aminotransferase elevations occur in up to two-thirds of patients treated with streptozocin, but the abnormalities are generally mild, transient and not associated with symptoms or jaundice. Hepatotoxicity is more common with daily dosing and high doses of streptozocin, but with higher doses renal and hematologic toxicities usually overshadow hepatic injury. There have been two reports of rapidly progressive and fatal acute liver failure in patients treated with streptozocin. In one instance, no other chemotherapy was given, in another fluorouracil was coadministered and the patient presented with fever, anuria, acute hepatitis [ALT 1280, bilirubin 11.9, prothrombin index 10%, eosinophils 2600/ µL] at the end of a 5 day course of treatment. In contrast, there have been no individual published case reports of self-limited clinically apparent liver injury attributed to streptozocin, but it has had limited use, as pancreatic islet cell carcinoma and neuroendocrine tumors are rare.

来源:LiverTox

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S36,S36/37,S45,S53
• 危险类别码：
  R61,R22,R46,R45
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29419090
• 危险品运输编号：
  OTH
• RTECS号：
  LZ5775000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)

制备方法与用途

理化性质

淡黄色结晶性粉末，易溶于水，但其水溶液在室温下极不稳定，可在半小时后分解为气体而挥发掉，故需现用现配。溶于较低度醇和酮，不溶于极性的有机溶剂。

发现历史

链脲菌素是一种由链球菌产生的，对哺乳动物胰脏中产生胰岛素的胰岛B细胞有着特异毒性的天然化合物，属亚硝脲类抗生素，它与脂溶性的亚硝脲不同，在氯乙基处是一个甲基，在分子的另一端是一个氨基糖，链脲佐菌素可自行分解活泼的甲基正碳离子，与DNA呈链间交叉连结，从而使DNA烷化，但其烷化作用比其他亚硝脲类药物弱，而其代谢产物甲基亚硝脲的烷化作用较其STZ强3~4倍。STZ在体内可形成异氰酸盐。从而与核酸蛋白结合，抑制DNA多聚酶活力，使受损的DNA难于修复。在1950年代末被发现之初被认为是一种抗生素，来自卡拉马祖的Upjohn制药公司（现在辉瑞的一个子公司）的科学家在一个土壤中不产色链霉菌的菌株里发现了STZ。在1960年代中期，人们发现链脲佐菌素对于产生胰岛素的胰岛B细胞具有特异毒性。这一点的发现使得STZ后来被用于建立糖尿病的动物模型以及被用于治疗胰岛B细胞瘤。19世纪60到70年代，美国国家癌症研究中心开始研究链脲佐菌素在化疗中的应用。Upjohn公司在1976年11月向FDA申请批准其对于胰岛癌的治疗，并于1982年7月获得批准。之后它一直使用商品名Zanosar。它被用于临床上治疗胰岛细胞瘤(β细胞或非β细胞癌)，对类癌肿瘤、霍奇金病、结肠癌及肝癌等变有一定疗效。在医学研究中建立1型糖尿病的动物模型。

动物糖尿病诱发剂

糖尿病是一种常见的代谢内分泌疾病，发病原因主要是胰岛素相对或绝对不足所致，其特征为高血糖和糖尿。实验可利用药物 (如四氧嘧啶和链脲菌素等) 选择性地破坏胰腺β-细胞、使血糖水平升高从而造成小鼠实验性糖尿病模型。
链脲佐菌素(简称STZ)是一种动物糖尿病诱发剂，对一定种属动物的胰岛β细胞有选择性破坏作用，能诱发许多动物产生糖尿病，但在豚鼠和人中不引起，一般采用大鼠和小鼠制造动物模型。国外有学者报道选用雄性大鼠制造模型的成模率明显高于雌性大鼠。1型糖尿病与2型糖尿病动物模型的制备与STZ注射的剂量有关系：大剂量注射时，由于直接引起胰岛β细胞的广泛破坏，可造成1型糖尿病模型；而注射较少量STZ时，由于只是破坏一部分胰岛β细胞的功能，造成外周组织对胰岛素不敏感，同时给予高热量饲料喂养，两者结合便诱导出病理、生理改变都接近于人类2型糖尿病的动物模型。

生物活性

Streptozotocin (STZ, NSC-85998, Streptozocin, U 9889)是一种葡萄糖胺亚硝基脲衍生物，是一种DNA甲基化的、致癌的、抗菌的以及糖尿病诱导剂。Streptozotocin 可诱导自噬与凋亡。建议现配现用。

体外研究

Streptozotocin直接使DNA烷基化，并且具有很高的基因毒性，产生DNA链损伤，碱不稳定位点，期外DNA合成，DNA加合物，染色体畸变，微核，姐妹染色单体互换，以及细胞死亡。自由基参与DNA的合成并且染色体被Streptozotocin破坏。

体内研究

Streptozotocin在动物实验中常被用于诱导糖尿病。Streptozotocin通过低亲和力的GLUT 2葡萄糖转运体在胰岛β细胞中选择性积累。Streptozotocin (60 毫克/千克)注射4个月会诱导β细胞快速脱粒而不坏死，白内障发展，以及糖原在肾脏的近曲小管中积累。在' Streptozotocin 糖尿病'大鼠体内，Streptozotocin (100 毫克/千克)使胰腺外分泌细胞产生损伤，使小的，可能分泌性的颗粒剂在β细胞的高尔基体中持续存在。 Streptozotocin在大鼠、小鼠和仓鼠体内被发现是致癌的。Streptozotocin单独给药能够在仓鼠的肾脏，肝脏，肺，胰腺以及子宫中诱发肿瘤。对血压正常的Wistar Kyoto大鼠（WKY）腹腔内注射Streptozotocin (100-150毫克/千克)12个月会诱发癌变，在肝脏中有70%的肿瘤发生率，肾脏中20%的肿瘤发生率，肝脏和肾脏同时病变有10%的可能性。

用途 

一种含N-亚硝基的化合物，在胰腺胰岛充当一氧化氮的供体；诱导产生糖尿病动物模式的胰岛素分泌细胞的死亡。高效DNA甲基化试剂，能诱发染色体断裂。对表达GLUT2葡萄糖转运体（GLUT2 glucose transporter）的神经内分泌肿瘤细胞系具细胞毒性。医学研究上链脲佐菌素用于诱导Type 1 糖尿病。 医学研究上链脲佐菌素用于诱导Type 1 糖尿病。