罗美昔布 | 220991-20-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 罗美昔布
• 中文别名: 鲁米昔布；2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基」-5-甲基苯乙酸；鲁米考昔
• 英文名称: lumiracoxib
• 英文别名: (2-((2-chloro-6-fluorophenyl)-amino)-5-methylphenyl)-acetic acid；{2-[(2-chloro-6-fluorophenyl)amino]-5-methylphenyl}acetic acid；2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-amino-5-methylbenzeneacetic acid；5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid；2-[(2-chloro-6-fluorophenyl)amino]-5-methyl-benzeneacetic acid；2-[2-(2-chloro-6-fluoroanilino)-5-methylphenyl]acetic acid
• CAS: 220991-20-8
• 化学式: C₁₅H₁₃ClFNO₂
• mdl: MFCD07186254
• 分子量: 293.725
• InChiKey: KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  139-141°C
• 沸点：
  395.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.363±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥29.4 mg/mL；不溶于水； ≥27.15 mg/mL，乙醇溶液，超声波
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.133
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

肝脏通过CYP2C9进行氧化和羟基化。在血浆中已经识别出三种主要代谢物：4'-羟基卢米拉考昔、5-羧基卢米拉考昔和4'-羟基-5-羧基卢米拉考昔。

Hepatic oxidation and hydroxylation via CYP2C9. Three major metabolites have been identified in plasma: 4'-hydroxy-lumiracoxib, 5-carboxy-lumiracoxib, and 4'-hydroxy-5-carboxy-lumiracoxib.

来源:DrugBank

代谢

卢米拉考昔有人体已知代谢物，包括卢米拉考昔O-葡萄糖苷酸、4p-羧基卢米拉考昔和卢米拉考昔代谢物1。

Lumiracoxib has known human metabolites that include Lumiracoxib O-glucuronide, 4p-Carboxylumiracoxib, and Lumiracoxib metabolite 1.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：卢米拉考昔

Compound:lumiracoxib

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：已撤回

Label Section:Withdrawn

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

经口服给药后迅速吸收，绝对口服生物利用度为74%。

Rapidly absorbed following oral administration, with an absolute oral bioavailablity of 74%.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs）是临床最常用的骨关节炎症状性治疗药物，具有抗炎镇痛和退热的功效。NSAIDs的应用可以追溯到100多年前：从19世纪末的水杨酸类（代表药物阿司匹林），20世纪50年代的吡唑啉酮类（代表药物保泰松），60年代的吲哚乙酸类（代表药物吲哚美辛），70年代的丙酸类（代表药物布洛芬）、苯乙酸类（代表药物双氯芬酸），苯并噻嗪类（代表药物吡罗昔康），到80年代有舒林酸、阿西美辛、萘丁美酮、洛索洛芬等。胃肠道不良反应是上述传统NSAIDs治疗中的主要问题，研究发现每年服用NSAIDs的人有1%～4%出现严重胃肠道并发症，包括出血、穿孔和梗死。大多数严重胃肠道事件发生前并没有明显的临床症状。服用NSAIDs后出现严重胃肠道并发症的风险是未服者的3～5倍。

服用NSAIDs人数众多，特别是老年人风险更高，因此减少NSAIDs相关胃肠道事件的需求及20世纪90年代环氧化酶(COX)亚型-2的发现共同推动了选择性COX-2抑制剂的研发与上市。罗美昔布（lumiracoxib）化学名为2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯乙酸，是诺华公司研发的选择性环氧合酶-2(COX-2) 抑制剂，于2003年首次在墨西哥上市，商品名Prexige。本品系第二代非甾体抗炎药，临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎疼痛以及牙痛等。

罗美昔布的合成路线如下：

1. 在Pd催化剂Pd(dba)2和三丁基膦催化下，以叔丁醇钠为碱，对溴甲苯与2-氯-6-氟苯胺偶联制得二芳基仲胺。
2. 二芳基仲胺与氯乙酰氯发生酰化反应，然后在AlCl3催化下，进行分子内的傅—克烷基化反应，构建内酰胺。
3. 最后，在NaOH碱性条件下，于乙醇和水中回流，将酰胺键水解开环，制得罗美昔布。

图1为罗美昔布的合成路线。

用途 主治骨关节炎、类风湿性关节炎等。有关罗美昔布的非甾体抗炎药、合成路线、用途是由Chemicalbook的东方编辑整理（2016-03-00）。

生物活性 Lumiracoxib (COX-189)是一种新型选择性的COX-2抑制剂，Ki为0.06 μM；对COX1的Ki值为3 μM。

靶点

Target	Value
COX-2	60 nM (Ki)
COX-1	3 μM (Ki)

体外研究 Lumiracoxib作用于表达COX-2的真皮成纤维细胞，IC50为0.14 μm。但在浓度高达30μM时，对转染人COX-1的HEK 293细胞不抑制。在人全血试验中，Lumiracoxib作用于COX-2, IC50为0.13 μM；作用于COX-1, IC50为67 μM (COX-1/COX-2选择性比为515)。

体内研究 Lumiracoxib是一种高度选择性的COX-2抑制剂，与狄诺芬酸（Diclofenac）相比，在抗炎、镇痛和解热方面具有活性。Diclofenac是一种参考NSAID，但大大改善了胃肠道安全性。在大鼠口服处理后，Lumiracoxib吸收迅速，在0.5-1小时内达到血浆峰浓度。Lumiracoxib按100 mg/kg剂量口服处理，不会引起溃疡，其致溃疡性显著低于Diclofenac。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  罗美昔布 在 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以85%的产率得到1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methylindolin-2-one
  参考文献：
  名称：

  1-(2-Chloro-6-Fluorophenyl)-5-Methylindolin-2-One 的合成、表征和药理学评价：一种具有减少胃溃疡特性的新型抗炎化合物

  摘要：

  使用前药方法设计的新化合物 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methylindolin-2-one (1) 以 85% 的收率轻松获得，并通过核磁共振、元素分析、质量光谱和红外光谱。内酰胺 1 显示出与 COX-2 抑制剂罗美昔布相当的抗炎和镇痛活性，但没有胃溃疡作用。稳定性研究表明，内酰胺功能是稳定的，在 pH 1.2 或 7.4 时不会水解。此外，使用巯基乙酸盐诱导的腹膜炎模型，显示化合物 1 抑制细胞迁移 50.4%，而 lumiracoxib 抑制细胞迁移 18%。该化合物代表了一种用于治疗慢性炎症疾病的新的非致溃疡原型。

  DOI：

  10.3390/molecules15118039
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-6-氟苯胺 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 三氯化铝 、 乙醇 、 硫酸 、 水 、 sodium hydride 、 红铝 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 68.0h， 生成 罗美昔布
  参考文献：
  名称：

  新型N-芳基羟吲哚的合成作为药理活性化合物的中间体

  摘要：

  合成了各种新的N-芳基羟吲哚作为制备药理活性的2-（N-芳基氨基）-苯乙酸的中间体。除了布赫瓦尔德-芳基化和Smiles重排以外，还探索了两种新颖的方法来构建二芳基胺和N-芳基羟吲哚核心结构。苯胺与2-氧代-环己叉基-乙酸衍生物的缩合反应以及随后的脱氢反应是制备N-芳基羟吲哚的一种新的可行方法。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2004.09.064

文献信息

• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] ARYL ETHER-BASE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES DE TYPE ARYLÉTHER-BASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015038112A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present disclosure is generally directed to compounds which can inhibit AAK1 (adaptor associated kinase 1), compositions comprising such compounds, and methods for inhibiting AAK1.

  本公开涉及一般可抑制AAK1（适配器相关激酶1）的化合物，包括这些化合物的组合物，以及抑制AAK1的方法。
• [EN] PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS À BASE DE PYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDINE, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：LEXICON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013134228A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds of the formula: are disclosed, wherein R1, R2 and R3 are defined herein. Compositions comprising the compounds and methods of their use to treat, manage and/or prevent diseases and disorders mediated by mediated by adaptor associated kinase 1 activity are also disclosed.

  基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物的公式如下：其中R1、R2和R3在此处被定义。还公开了包含这些化合物的组合物以及它们的使用方法，用于治疗、管理和/或预防由适配器相关激酶1活性介导的疾病和紊乱。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。