4-辛基酚乙氧基化物 | 212631-79-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-辛基酚乙氧基化物
• 中文别名: 2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺；2-(2-氯-4-碘苯氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺
• 英文名称: 2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide
• 英文别名: PD 184352；CI-1040；2-(2-chloro-4-iodophenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorobenzamide；2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide
• CAS: 212631-79-3
• 化学式: C₁₇H₁₄ClF₂IN₂O₂
• 分子量: 478.665
• InChiKey: GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  166-169°C
• 密度：
  1.747±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥30mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  50.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  N
• 安全说明：
  S60,S61
• 危险类别码：
  R50/53
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2924299090
• 危险标志：
  GHS09
• 危险性描述：
  H400
• 危险性防范说明：
  P273

制备方法与用途

生物活性

PD184352 (CI-1040) 是一种ATP非竞争性的MEK1/2抑制剂，IC50为17 nM，对MEK1/2的选择性比MEK5高100倍。其Phase 2阶段的临床试验已开始。

体外研究

CI-1040治疗使多种肿瘤细胞（包括结肠26、BX-PC3胰腺癌、A431宫颈癌、HT-29结肠癌、ZR-25-1乳腺癌和SKOV-3卵巢癌）中pMAPK水平降低。该药物不抑制Jun激酶、p38激酶或Akt的磷酸化，表明其特定作用于MEK。CI-1040对MAPK活化的抑制阻止了细胞周期进程，并诱导G1期阻滞。此外，CI-1040抑制MEK1的IC50为0.3 μM，而该浓度比EGF诱导的Swiss 3T3细胞中ERK2活化所需的浓度高15倍。这些结果表明，CI-1040通过抑制MKK1活化而不是阻断其活性来发挥作用。

PD184352在体外也显示了类似的效果：2 nM PD184352可抑制Swiss 3T3细胞中50%的MKK1活化，而超过100倍浓度的CI-1040则能有效抑制MEK1。此外，PD184352还能阻断Raf催化的MEK1磷酸化，但对Raf催化的髓鞘碱性蛋白磷酸化无影响。

在靶向甲状腺乳头状癌（PTC）的治疗中，CI-1040表现出显著效果：10 μM浓度时可抑制86% PTC细胞生长，并导致RET/PTC1重排。PTC细胞(BRAF突变)对CI-1040表现出有效的GI50为52 nM，而对RET/PTC1重排型的活性较低，GI50 为1.1 μM。最近的研究表明，CI-1040还能增加CML急变期细胞系K562和初级慢性期CD34+ CML细胞中BMS-214662的凋亡作用。

体内研究

在小鼠和人结肠肿瘤异种移植物中，CI-1040口服给药（剂量范围为48-200 mg/kg）可减弱其生长。然而，在P388白血病模型中未观察到类似效果。300 mg/kg/d的CI-1040口服给药3周后，抑制了携带BRAF突变型PTC细胞异种移植物（减少31.3%），并减少了携带RET/PTC1重排型的异种移植物（减少47.5%）。未观察到小鼠毒性作用。

在乳腺肿瘤模型中，CI-1040和UCN-01的联合治疗显著减少了MDA-MB-231，并很大程度上废除了植入无胸腺小鼠中的MCF7肿瘤生长。这种联合用药引起了显著的肿瘤细胞死亡，这与ERK1/2的磷酸化降低以及Ki67和CD31免疫活性的减少相关。

目标

Target	Value
MEK1 (Cell-free assay)	17 nM
MEK2 (Cell-free assay)	17 nM

---

通过这些体内外研究，可以明确PD184352（CI-1040）对多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用，并且其在不同癌症类型的治疗中有不同的效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,3,4-三氟苯甲酸 在 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 正庚烷 、 乙基苯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 146.0h， 生成 4-辛基酚乙氧基化物
  参考文献：
  名称：

  Improved Experimental Procedure for the Synthesis of the Potent MEK Inhibitor PD184352

  摘要：

  An improved synthesis of the potent MEK inhibitor PD184352 (2-(2-Chloro-4-iodo-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide)) is herein reported. This new and reproducible protocol provides a simple and efficient way of generating gram quantities of PD 184352 with minimal purification.

  DOI：

  10.1080/00397910500184909

文献信息

• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• Substituted hydantoins
  申请人：Chu Xin-Jie

  公开号：US20060041146A1

  公开（公告）日：2006-02-23

  The present invention relates to compounds of the formula which are useful in treating diseases characterized by the hyperactivity of MEK. Accordingly the compounds are useful in the treatment of diseases, such as, cancer, cognative and CNS disorders and inflammatory/autoimmune diseases.

  本发明涉及一类化合物，其结构式如下： 这些化合物在治疗由MEK过度活跃引起的疾病方面具有用途。因此，这些化合物在治疗诸如癌症、认知和CNS疾病以及炎症/自身免疫疾病等疾病方面是有用的。
• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• SUBSTITUTED HYDANTOINS
  申请人：Chen Shaoqing

  公开号：US20090048452A1

  公开（公告）日：2009-02-19

  This invention relates to compounds of formula I: or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, and R6 are described in this application. These compounds inhibit the enzymes MEK 1 and MEK2, protein kinases that are components of the MAP kinase signal transduction pathway and as such the compounds will have anti-hyperproliferative cellular activity.

  这项发明涉及以下式I的化合物： 或其药用可接受的盐， 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6在本申请中有描述。这些化合物抑制MEK 1和MEK2酶，这是MAP激酶信号转导途径的组成部分，因此这些化合物将具有抗高增殖细胞活性。
• [EN] IMIDAZOPYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOPYRIMIDINE UTILES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221100A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R3, R4, R6, and R7 are as defined herein.

  提供了一种具有以下结构式（IA）的化合物，或其药用盐，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中A，R3，R4，R6和R7如本文所定义。