5,5-((1R,1R)-哌嗪-1,4-二基双(1-羟基乙烷-2,1-二基))双(4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮) | 1255204-84-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异香豆素
• 中文名称: 5,5-((1R,1R)-哌嗪-1,4-二基双(1-羟基乙烷-2,1-二基))双(4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮)
• 中文别名: 5,5-((1R,1R)-哌嗪-1,4-二基双(1-羟基乙烷-2,1-二基))双(4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
• 英文名称: MK-7145
• 英文别名: 5,5'-((1R,1'R)-Piperazine-1,4-diylbis(1-hydroxyethane-2,1-diyl))bis(4-methylisobenzofuran-1(3H)-one)；5-[(1R)-1-hydroxy-2-[4-[(2R)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3H-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3H-2-benzofuran-1-one
• CAS: 1255204-84-2
• 化学式: C₂₆H₃₀N₂O₆
• 分子量: 466.534
• InChiKey: OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N

物化性质

• 沸点：
  750.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.342±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  99.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

MK-7145是ROMK的一个抑制剂，其IC50值为0.045μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5,5-((1R,1R)-哌嗪-1,4-二基双(1-羟基乙烷-2,1-二基))双(4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮) 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 5,5'-[piperazine-1,4-diylbis(1-hydroxyethane-2,1-diyl)]bis(4-methyl-2-benzofuran-1(3H)-one) dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL
  [FR] INHIBITEURS DU CANAL POTASSIQUE MÉDULLAIRE EXTERNE RÉNAL

  摘要：

  这项发明涉及具有结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物是肾外髓钾（ROMK）通道（Kir1.1）的抑制剂。式I的化合物可用作利尿剂和钠利尿剂，因此可用于治疗和预防由过多盐分和水分潴留引起的疾病，包括高血压和慢性和急性心力衰竭等心血管疾病。

  公开号：

  WO2010129379A1
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 140.0 ℃ 、10.0 MPa 条件下， 反应 52.83h， 生成 5,5-((1R,1R)-哌嗪-1,4-二基双(1-羟基乙烷-2,1-二基))双(4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮)
  参考文献：
  名称：

  发现用于治疗高血压和心力衰竭的口服小分子ROMK抑制剂MK-7145。

  摘要：

  ROMK是肾脏的外部髓质钾通道，参与了在Henle的厚上升环处的钾循环以及在肾脏的肾单位皮质收集管中的钾分泌。由于这种双重作用，与护理标准环和噻嗪类利尿剂相比，ROMK的选择性抑制剂有望代表一类新型的利尿剂/利尿剂，具有优越的功效并减少钾的尿流失。在我们的早期工作之后，本交流将详细介绍随后的药物化学工作，以进一步提高针对hERG通道的铅选择性和临床前药代动力学特性。将描述突出显示的抑制剂的药理学评估，包括在自发性高血压大鼠的急性大鼠利尿/利尿模型和亚慢性血压模型中的药效学研究。这些生物学证据研究首次确定了人类和啮齿动物遗传学能够准确预测ROMK抑制剂的体内药理学，并支持鉴定第一个小分子ROMK抑制剂临床候选药物MK-7145。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.6b00122

文献信息

• Bio- and Chemocatalysis for the Synthesis of Late Stage SAR-Enabling Intermediates for ROMK Inhibitors and MK-7145 for the Treatment of Hypertension and Heart Failure
  作者：Rebecca T. Ruck、Qinghao Chen、Nelo Rivera、Jongrock Kong、Ian K. Mangion、Lushi Tan、Fred J. Fleitz

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00314

  日期：2021.3.19

  late-stage intermediates for the synthesis of diverse analogues of ROMK inhibitors for the treatment of hypertension and heart failure is described. Key transformations include carbonylation of a bromoarene, regioselective vinyl ether Heck coupling and bromination, and asymmetric enzyme-mediated ketone reduction and epoxide ring closure. On selection of MK-7145 (1) as clinical candidate, conditions

  描述了提供两种晚期中间体的合成策略，用于合成用于治疗高血压和心力衰竭的ROMK抑制剂的各种类似物。关键的转化包括溴芳烃的羰基化，区域选择性乙烯基醚Heck偶联和溴化，以及不对称的酶介导的酮还原和环氧化物的闭环。在选择MK-7145（1）作为临床候选药物时，开发了将2当量的环氧中间体转化为C 2-对称活性药物成分的条件。
• Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
  申请人：Pasternak Alexander

  公开号：US08673920B2

  公开（公告）日：2014-03-18

  This invention relates to compounds having structural Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof which are inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium (ROMK) channel (Kir1.1). The compounds of Formula I are useful as diuretics and natriuretics and therefore are useful for the therapy and prophylaxis of disorders resulting from excessive salt and water retention, including cardiovascular diseases such as hypertension and chronic and acute heart failure.

  本发明涉及结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，它们是肾外髓质钾（ROMK）通道（Kir1.1）的抑制剂。公式I的化合物可用作利尿剂和钠利尿剂，因此可用于治疗和预防由过度盐和水潴留引起的疾病，包括心血管疾病，如高血压和慢性和急性心力衰竭。
• INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20140142115A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  This invention relates to compounds having structural Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof which are inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium (ROMK) channel (Kir1.1). The compounds of Formula I are useful as diuretics and natriuretics and therefore are useful for the therapy and prophylaxis of disorders resulting from excessive salt and water retention, including cardiovascular diseases such as hypertension and chronic and acute heart failure.

  本发明涉及具有结构式I的化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物是肾外髓质钾通道（Kir1.1）的抑制剂。公式I的化合物可用作利尿剂和钠利尿剂，因此可用于治疗和预防由过度盐和水潴留引起的疾病，包括高血压和慢性和急性心力衰竭等心血管疾病。
• ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 697-701
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• US8673920B2
  申请人：——

  公开号：US8673920B2

  公开（公告）日：2014-03-18