5,6-二甲氧基-Γ-氧代苯并[B]噻吩-2-丁酸 | 129425-81-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻吩类
• 中文名称: 5,6-二甲氧基-Γ-氧代苯并[B]噻吩-2-丁酸
• 中文别名: 4-(5,6-二甲氧基苯并[B]噻吩-2-基)-4-氧代丁酸；4-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代丁酸
• 英文名称: MSA-2
• 英文别名: 4-(5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-4-oxobutanoic acid；4-(5,6-dimethoxy-1-benzothiophen-2-yl)-4-oxobutanoic acid
• CAS: 129425-81-6
• 化学式: C₁₄H₁₄O₅S
• mdl: MFCD32640674
• 分子量: 294.328
• InChiKey: APCLRHPWFCQIMG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  509.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.336±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：125 mg/mL（424.71 mM）
• pKa：
  4.35±0.17 (Predicted,Most Acidic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338,P330,P332+P313,P337+P313,P362,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储方式为：冷冻粉末在-20℃下保存两年，在4℃的DMSO溶液中可保存两周，在-80℃的DMSO溶液中可保存六个月。

制备方法与用途

STING激动剂——MSA-2

第一代STING激动剂是cGAMP的环状二核苷酸（cyclic dinucleotide, CDN）类似物。当在动物模型中全身给药时，由于无处不在的STING表达，它们在肿瘤和正常组织中等效地诱导炎性细胞因子表达。因此，目前正在进行临床试验的基于CDN的STING激动剂都是通过直接瘤内注射的方式给药，这就将它们的应用范围限制在少数几种肿瘤。为了将它们应用于各种各样的癌症，需要适合系统性给药并优先靶向肿瘤的STING激动剂。

在一项新的研究中，来自美国默克公司的研究人员发现一种以前未知的化合物（MSA-2）可系统性给药，并通过它的独特作用机制优先靶向肿瘤。此外，MSA-2易于口服给药，由于方便和成本低，这是一种理想的给药途径。

MSA-2是在促进β干扰素分泌的化学诱导剂的表型筛选中被鉴定出来的。在无细胞试验中，MSA-2可与人类和小鼠STING结合。MSA-2在小鼠中表现出类似的口服和皮下暴露。在荷瘤小鼠中，MSA-2通过两种给药途径诱导血浆和肿瘤中的β干扰素升高。耐受性良好的MSA-2疗程诱导了携带MC38同系肿瘤（syngeneic tumor）的小鼠体内的肿瘤消退。大多数表现出完全消退的小鼠对MC38细胞的再次接种有抵抗力，这表明持久的抗肿瘤免疫反应建立了。在对PD-1阻断反应中等或较差的肿瘤模型中，MSA-2和抗PD-1抗体的组合使用在抑制肿瘤生长和延长生存期方面优于单药治疗。

结构研究表明，MSA-2以非共价二聚体的形式与STING结合，并呈现封闭构象。每个结合的MSA-2与STING同源二聚体的两个单体相互作用。这种最简单的模型可以解释MSA-2的所有观察到的平衡和动力学行为：MSA-2在溶液中以单体和非共价二聚体的形式存在，处于对单体有强烈偏好的平衡状态；MSA-2单体不能结合STING，而非共价的MSA-2二聚体则以纳摩尔亲和力结合STING。MSA-2类似物的共价偶联二聚体对STING表现出纳米摩尔的亲和力，这进一步支持了这种模型。

模拟和实验分析预测作为一种弱酸，MSA-2在酸化的肿瘤微环境中会比在正常组织中表现出更大的细胞效力，这是由于细胞进入和滞留的增加，再加上STING占用率对MSA-2浓度依赖性固有陡增。MSA-2在肿瘤中对STING的优先激活可能在很大程度上有助于观察到这种化合物良好的体内抗肿瘤活性和耐受性。

总之，在这项新的研究中，这些作者发现MSA-2是一种口服的人STING激动剂，描述了它的鉴定、体内抗肿瘤特性和作用机制。MSA-2可能被证明对发现和设计适合临床系统给药的人STING激动剂有价值。

用途 MSA-2是一种口服的非核苷酸STING激动剂，对人STING亚型WT和HAQ的EC50分别为8.3和24μM。

生物活性 MSA-2 是一种具有抗肿瘤活性的口服非核苷酸STING激动剂。

体内实验结果

• 动物模型: MC38肿瘤携带C57BL6小鼠
• 剂量: 60 mg/kg（口服）或50 mg/kg（皮下注射）
• 给药方式: 单次给药
• 结果: MSA-2有效抑制肿瘤生长的剂量在肿瘤中诱导了β干扰素、白细胞介素-6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的显著升高。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5,6-二甲氧基-Γ-氧代苯并[B]噻吩-2-丁酸 在 氯化亚砜 、 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 氢气 作用下， 反应 12.0h， 生成 methyl 4-(5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl)-4-methoxybutanoate
  参考文献：
  名称：

  苯并噻吩氧代丁酸类似物的构效关系研究导致干扰素基因 (STING) 激动剂的新型刺激物

  摘要：

  激动剂对干扰素基因刺激物 (STING) 的药理激活已成为癌症免疫治疗的一种新方式。然而，目前可用的 STING 激动剂仍处于早期发育阶段或由于对人体的疗效有限而在临床试验中失败。在本报告中，我们基于 MSA-2 的苯并噻吩氧代丁酸支架进行了结构-活性关系研究，MSA-2 是 Merck 有充分记录的 STING 激动剂，产生了一系列具有有效 STING 活化作用的N-取代酰氧基氨基衍生物。其中，化合物57和60表现出最有效的活性，专门针对 h-和 m-STING。特别是57在 THP1-Dual 细胞中显示出比 ADU-S100 更有效和更快速地激活 STING 信号通路。57通过瘤内或口服给药的体内抗肿瘤功效也在几种小鼠肿瘤模型中得到证实。有趣的是，用57治疗根除所有 CT26 肿瘤，在所有治疗的小鼠中没有进一步复发，这也可以拒绝相同的肿瘤重新接种，表明57诱导了免疫记忆。总之，酰氧基氨基衍生物57代表了一种新的

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114627
• 作为产物：
  描述：

  6-氟藜芦醛 在 盐酸 、 水 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 copper(I) bromide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 56.0h， 生成 5,6-二甲氧基-Γ-氧代苯并[B]噻吩-2-丁酸
  参考文献：
  名称：

  BENZOTHIOPHENE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF

  摘要：

  化合物(I)或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶形态、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及包含它们的制药组合物和药片容器，其制备方法，以及在制备预防或治疗STING介导相关疾病的药物中的应用。

  公开号：

  EP3964504A1

文献信息

• 苯并噻吩类化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物和用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN112898286A

  公开（公告）日：2021-06-04

  本发明公开了具有通式I所示结构的苯并噻吩类化合物化合物或其可药用的盐、异构体及其制备方法、药物组合物和用途。本发明克服现有的干扰素基因刺激蛋白小分子激动剂缺乏、核苷酸类干扰素基因刺激蛋白激动剂成药性差等缺陷，对干扰素基因刺激蛋白具有很好的激动活性，且对肿瘤和感染性疾病有良好的治疗作用。
• 一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN111393404B

  公开（公告）日：2023-02-17

  本发明涉及一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
• Pyridazinone derivatives
  申请人：Akzo, N.V.

  公开号：US04952571A1

  公开（公告）日：1990-08-28

  The invention relates to pyridazinone compounds of the general formula I: ##STR1## wherein R.sup.1 represents one to four substituents, which may be the same or different and are selected from H, OH, halogen, NO.sub.2, unsubstituted or C1-C4 alkyl substituted amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogen substituted alkyl, O--ALK--NR.sup.4 R.sup.5, C1-C4 alkoxy, whereby two substituents taken together may also represent a methylenedioxy group; R.sup.2 and R.sup.3 represent independently H or C1-C4 alkyl; R.sup.4 and R.sup.5 represent independently H or C1-C4 alkyl, or form together with the nitrogen a 5- or 6- membered ring; X represents S or O; the dotted line represents an optional bond; and their pharmaceutically acceptable salts. The compounds according to the invention have a cardiotonic, blood platelet aggregation inhibiting, systemic vasodilator, pulmonary vasodilator, and bronchodilator activity, and more particularly they show a very potent increase of the force of the muscular contractions of the heart, reduce afterload on the heart, improve pulmonary blood flow, and improve airways ventilation.

  该发明涉及一般式I的吡啶二酮化合物：其中R.sup.1代表一个到四个取代基，这些取代基可以相同也可以不同，选自H、OH、卤素、NO.sub.2、未取代或C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤素取代的烷基、O-ALK-NR.sup.4 R.sup.5、C1-C4烷氧基，其中两个取代基结合在一起也可以代表一个亚甲二氧基基团；R.sup.2和R.sup.3独立表示H或C1-C4烷基；R.sup.4和R.sup.5独立表示H或C1-C4烷基，或者与氮一起形成一个5-或6-成员环；X代表S或O；虚线代表一个可选键；以及它们的药用可接受的盐。根据该发明的化合物具有心力增强、抑制血小板聚集、系统性扩血管、肺血管扩张和支气管扩张活性，特别是它们显示出对心肌收缩力的非常强效增加，减少心脏的后负荷，改善肺血流，以及改善气道通气。
• BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME CORP.

  公开号：US20180093964A1

  公开（公告）日：2018-04-05

  Compounds of general formula (Ia), compounds of general formula (Ia′), compounds of general formula (Ib), compounds of general formula (Ib′), compounds of general formula (I), compounds of general formula (I′), and their pharmaceutically acceptable salts, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , X 1 , X 2 , and X 3 are defined herein, that may be useful as inductors of type I interferon production, specifically as STING active agents, are provided. Also provided are processes for the synthesis and use of compounds of the disclosure.

  提供通式（Ia）化合物，通式（Ia′）化合物，通式（Ib）化合物，通式（Ib′）化合物，通式（I）化合物，通式（I′）化合物及其药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，X1，X2和X3在此有定义，可能作为I型干扰素产生的诱导剂，特别是作为STING活性剂有用。还提供了化合物的合成和使用的方法。
• STING AGONIST COMPOUNDS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20190300513A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  Compounds of general formula (I), of general formula (II), of general formula (III), of general formula (IV), of general formula (V), of general formula (VI), and their pharmaceutically acceptable salts, wherein all variables are defined herein, that may be useful as inductors of type I interferon production, specifically as STING active agents, are provided. Also provided are compositions comprising such compounds, processes for the synthesis of such compounds, and to uses of such compounds, including administration of such compounds to induce immune response, to induce STING-dependent type I interferon production, and/or to treat a cell proliferation disorder, such as cancer.

  提供具有一般公式(I)、一般公式(II)、一般公式(III)、一般公式(IV)、一般公式(V)、一般公式(VI)及其药用可接受盐的化合物，其中所有变量均在此定义，这些化合物可能作为I型干扰素产生的诱导剂，特别是作为STING活性剂。还提供包含这些化合物的组合物、合成这些化合物的过程以及这些化合物的用途，包括将这些化合物用于诱导免疫反应、诱导STING依赖的I型干扰素产生和/或治疗细胞增殖紊乱，如癌症。