tubacin | 537049-40-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: tubacin
• 英文别名: N-[4-[(2R,4R,6S)-4-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanylmethyl]-6-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1,3-dioxan-2-yl]phenyl]-N'-hydroxyoctanediamide
• CAS: 537049-40-4
• 化学式: C₄₁H₄₃N₃O₇S
• 分子量: 721.874
• InChiKey: BHUZLJOUHMBZQY-YXQOSMAKSA-N

物化性质

• 熔点：
  155 - 157°C
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  168
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

Tubacin 是一种高度有效的选择性、可逆且细胞渗透性的 HDAC6 抑制剂，在无细胞试验中的 IC50 值为 4 nM，比对 HDAC1 的选择性高 350 倍。 Tubacin 可通过减少病毒 RNA 合成来抑制乙型脑炎病毒的复制。

靶点

Target	Value
HDAC6 (Cell-free assay)	4 nM

体外研究

在 A549 细胞中，Tubacin 增加了 α-微管蛋白的乙酰化而不直接稳定微管，其 EC50 值为 2.5 μM。Tubacin 抑制 HDAC6 介导的 α-微管蛋白去乙酰化，并抑制野生型和 HDAC6 过表达细胞的迁移。联合使用 Paclitaxel 和 Tubacin 显著增加了微管蛋白乙酰化。Tubacin 能显著抑制药物敏感性和耐药性多发性骨髓瘤 (MM) 细胞的生长，其 IC50 值为 5–20 μM，并通过激活 caspases 引起细胞凋亡。

体内研究

在鸡胚中，Tubacin 抑制 HDAC6 活性并降低人工基底膜/聚酰胺纤维筛孔中新生血管的形成。此外，在 angioreactors 移植的小鼠模型中，Tubacin 也会损坏新血管的生成。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸羟胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以46%的产率得到tubacin
  参考文献：
  名称：

  A New Approach to Tubacin

  摘要：

  报道了一种新的简单合成 tubacin 的方法。该方法涉及 syn-1,3-二醇单元的形成及其与功能化苯甲醛衍生物的立体选择性缩醛化。

  DOI：

  10.2174/157017810790533913

文献信息

• [EN] HDAC6 INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE HDAC6 ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV GENT

  公开号：WO2014147178A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  The present invention relates to Histone deacetylases 6 (HDAC6) inhibitors and compositions containing the same. Methods of treating diseases and conditions wherein inhibition of HDAC6 provides a benefit, like a cell proliferative disease, an autoimmune or inflammatory disorder, a neurodegenerative disease, a viral disease, malaria, or a combination thereof, also are disclosed.

  本发明涉及组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂及含有该抑制剂的组合物。还公开了通过抑制HDAC6提供益处的治疗疾病和病况的方法，如细胞增殖性疾病、自身免疫或炎症性疾病、神经退行性疾病、病毒性疾病、疟疾或其组合。
• CYCLOPROPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited

  公开号：US20140371176A1

  公开（公告）日：2014-12-18

  This invention relates to the use of cyclopropylamine derivatives for the modulation, notably the inhibition of the activity of Lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Suitably, the present invention relates to the use of cyclopropylamines in the treatment of cancer.

  本发明涉及使用环丙胺衍生物来调节，特别是抑制赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）的活性。适当地，本发明涉及使用环丙胺衍生物治疗癌症。
• Dioxanes and uses thereof
  申请人：Schreiber Stuart L.

  公开号：US20080269245A1

  公开（公告）日：2008-10-30

  In recognition of the need to develop novel therapeutic agents and efficient methods for the synthesis thereof, the present invention provides novel compounds of general formula (I): and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , n, X and Y are as defined herein. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention further provides compounds capable of inhibiting histone deacetylatase activity and methods for treating disorders regulated by histone deacetylase activity (e.g., cancer and protozoal infections) comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to a subject in need thereof. The present invention additionally provides methods for modulating the glucose-sensitive subset of genes downstream of Ure2p. The present invention also provides methods for preparing compounds of the invention.

  鉴于需要开发新型治疗剂和高效合成方法，本发明提供了一般式（I）的新化合物及其药学上可接受的衍生物，其中R1、R2、R3、n、X和Y的定义如本文所述。本发明还提供了包含式（I）化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发明还提供了能够抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物以及用于治疗由组蛋白去乙酰化酶活性调节的疾病（例如癌症和原虫感染）的方法，包括向需要的受体中投与一定量的式（I）化合物。本发明还提供了调节Ure2p下游葡萄糖敏感基因亚群的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
• CLASS- AND ISOFORM-SPECIFIC HDAC INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Mazitschek Ralph

  公开号：US20120208889A1

  公开（公告）日：2012-08-16

  HDAC inhibitors of the general formula (I) and (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof, as described herein, are useful as inhibitors of histone deacetylases or other deacetylases, and thus are useful for the treatment of various diseases and disorders associated with acetylase/deacetylase activity as described herein (e.g., cancer). In certain embodiments, the compounds of the invention selectively target either a class or isoform of the HDAC family. Another aspect of the invention provides an assay for determining the inhibitory effect of a test compound on an HDAC protein comprising: incubating the HDAC protein with a substrate of general formula (IIIc) in the presence of a test compound; and determining the activity of the HDAC protein.

  本文描述的具有一般式（I）和（II）及其药学上可接受的盐的HDAC抑制剂，可用作组蛋白去乙酰化酶或其他去乙酰化酶的抑制剂，并因此可用于治疗与去乙酰化酶/乙酰化酶活性相关的各种疾病和疾病，如本文所述（例如癌症）。在某些实施例中，本发明的化合物有选择性地靶向HDAC家族的一类或同工酶。本发明的另一个方面提供了一种测定试验化合物对HDAC蛋白质抑制作用的测定方法，包括：在试验化合物的存在下，将HDAC蛋白质与一般式（IIIc）的底物孵育，并确定HDAC蛋白质的活性。
• CHEMICAL COMPOUNDS
  申请人：Axten Jeffrey Michael

  公开号：US20130018038A1

  公开（公告）日：2013-01-17

  The invention is directed to substituted indoline derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula I: wherein R 1 , R 2 , and R 3 are defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of PERK and can be useful in the treatment of cancer, ocular diseases, and diseases associated with activated unfolded protein response pathways, such as Alzheimer's disease, stroke, Type 1 diabetes Parkinson disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, myocardial infarction, cardiovascular disease, atherosclerosis, and arrhythmias, and more specifically cancers of the breast, colon, pancreatic, and lung. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting PERK activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代的吲哚啉衍生物。具体而言，本发明涉及公式I所示的化合物：其中R1、R2和R3的定义如本文所述。本发明的化合物是PERK的抑制剂，可用于治疗癌症、眼部疾病以及与激活的未折叠蛋白反应途径相关的疾病，如阿尔茨海默病、中风、1型糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、动脉粥样硬化和心律失常，更具体地说是乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和肺癌。因此，本发明还涉及包含本发明化合物的制药组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的制药组合物来抑制PERK活性和治疗与之相关的疾病的方法。