(4Z/E, 2S)-methyl-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-methoxyiminopyrrolidine-2-carboxylate | 461418-01-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (4Z/E, 2S)-methyl-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-methoxyiminopyrrolidine-2-carboxylate
• 英文别名: methyl (2 S,4 EZ)-4-(methoxyimino)-1-[(2'methyl[1,1'-biphenyl]4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidinecarboxylate；methyl (2S)-4-methoxyimino-1-[4-(2-methylphenyl)benzoyl]pyrrolidine-2-carboxylate
• CAS: 461418-01-9
• 化学式: C₂₁H₂₂N₂O₄
• 分子量: 366.417
• InChiKey: HQLGXLLUTYUEJH-IBGZPJMESA-N

物化性质

• 沸点：
  523.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  68.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4Z/E, 2S)-methyl-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-methoxyiminopyrrolidine-2-carboxylate 在 sodium hydroxide 、 水 、 氯甲酸乙酯 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 (3Z/E,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one O-methyloxime
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRROLIDINE DERIVATIVES AS OXYTOCIN ANTAGONISTS
  [FR] DERIVES DE PYRROLIDINE UTILISES EN TANT QU'ANTAGONISTES DE L'OXYTOCINE

  摘要：

  本发明涉及公式（I）的新型吡咯烷衍生物，其几何异构体，其光学活性形式如对映体，非对映体，这些的混合物及其外消旋形式，以及其盐，其中R1选自包括或由H和C1-C6-烷基组成的群，用于预防和/或治疗早产、早产或痛经。

  公开号：

  WO2004005249A1
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-4-氧代-脯氨酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 DMF (N,N-dimethyl-formamide) 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 (4Z/E, 2S)-methyl-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-methoxyiminopyrrolidine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRROLIDINE DERIVATIVES AS OXYTOCIN ANTAGONISTS
  [FR] DERIVES DE PYRROLIDINE UTILISES EN TANT QU'ANTAGONISTES DE L'OXYTOCINE

  摘要：

  本发明涉及公式（I）的新型吡咯烷衍生物，其几何异构体，其光学活性形式如对映体，非对映体，这些的混合物及其外消旋形式，以及其盐，其中R1选自包括或由H和C1-C6-烷基组成的群，用于预防和/或治疗早产、早产或痛经。

  公开号：

  WO2004005249A1
• 作为试剂：
  描述：

  、 methyl (2S,4EZ)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidinecarboxylate 、 2’-甲基联苯-4-甲酸 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 在 4-二甲氨基吡啶 水 、 magnesium sulfate 、 crude product 、 (4Z/E, 2S)-methyl-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-methoxyiminopyrrolidine-2-carboxylate 、 cyclohexane, ethyl acetate 、 ( E )- 、 ( Z )-isomers 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 以methyl (2S,4E)-4-(methoxyimino)-1-[(2′-methyl[1,1′-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidinecarboxylate (261 mg, 22%) was isolated as a colorless powder in 98.3% purity by HPLC的产率得到methyl (2S,4E)-4-methoxyimino-1-[4-(2-methylphenyl)benzoyl]pyrrolidine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Pyrrolidine ester derivatives with oxytocin modulating activity

  摘要：

  本发明涉及使用式（I）的吡咯烷酯治疗和/或预防早产、早产和痛经。特别是，本发明涉及使用式（I）的吡咯烷酯来调节，尤其是拮抗催产素受体。本发明还涉及新型吡咯烷酯。其中，X选自CR6R7、NOR6、NNR6R7组成的群；R选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和或不饱和的含1到3个N、O、S杂原子的3-8环脂肪环烷基、芳基、杂环芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环芳基组成的群；R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、3-8环脂肪环烷基、酰基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环芳基，所述环烷基或芳基或杂环芳基基团可以与1-2个进一步的环烷基或芳基或杂环芳基基团融合。

  公开号：

  US20040147511A1

文献信息

• [EN] ORAL FORMULATIONS OF PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] FORMULATIONS ORALES DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE
  申请人：OBSEVA SA

  公开号：WO2015091365A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention relates to solid oral formulations comprising a compound of formula (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one- O-methyloxime, and/or an active metabolite thereof, and the use of said formulations in the treatment and/or prevention of preterm labor, premature birth, dysmenorrhea and embryo implantation failure due to uterine contractions. The present invention is furthermore related to processes for their preparation.

  本发明涉及固体口服制剂，包括化合物的配方(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮-O-甲氧肟，和/或其活性代谢物，并且涉及所述制剂在治疗和/或预防早产、早产、经前痛经和子宫收缩引起的胚胎着床失败中的使用。本发明还涉及其制备方法。
• [EN] PYRROLIDINE DERIVATIVES AS OXYTOCIN / VASOPRESSIN V1a RECEPTORS ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE UTILISÉS COMME ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OCYTOCINE ET DU RÉCEPTEUR V1A DE LA VASOPRESSINE
  申请人：OBSEVA SA

  公开号：WO2015036160A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present invention relates to a compound of formula (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1- [(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one O-meth19243yloxime, and/or an active metabolite thereof having antagonist action at the oxytocin receptor and/or vasopressin V1a receptor, to processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲氧基肟，及/或其在催产素受体和/或血管加压素V1a受体上具有拮抗作用的活性代谢物，以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们的用途。
• PYRROLIDINE DERIVATIVES AS OXYTOCIN/VASOPRESSIN V1A RECEPTORS ANTAGONISTS
  申请人：ObsEva S.A.

  公开号：US20150073032A1

  公开（公告）日：2015-03-12

  The present invention relates to a compound of formula (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2′-methyl-1,1′-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one O-methy19243-yloxime, and/or an active metabolite thereof having antagonist action at the oxytocin receptor and/or vasopressin V1a receptor, to processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基19243-氧肟，及/或其在催产素受体和/或血管加压素V1a受体上具有拮抗作用的活性代谢物，以及其制备方法、含有它们的药物组合物和它们的用途。
• [EN] CRYSTALLINE (3Z,5S)-5-(HYDROXYMETHYL)-1-[(2'-METHYL-1,1'-BIPHENYL-4-YL)CARBONYL]PYRROLIDIN-3-ONE O-METHYLOXIME USEFUL IN METHODS OF TREATING CONDITIONS RELATED TO THE OT-R ACTIVITY<br/>[FR] O-MÉTHYL-OXIME DE LA (3Z,5S)-5-(HYDROXYMÉTHYL)-1-[(2'-MÉTHYL-1,1'-BIPHÉNYL-4-YL)CARBONYL]PYRROLIDIN-3-ONE CRISTALLINE UTILE DANS DES MÉTHODES DE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS À L'ACTIVITÉ OT-R
  申请人：OBSEVA SA

  公开号：WO2016000920A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  Crystalline (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one O-methyloxime is disclosed. A pharmaceutical composition containing the crystalline compound and methods for treating conditions related to the OT-R activity, such as preterm labor, and for increasing embryo implantation rate in a mammal undergoing embryo transfer, comprising administering the crystalline compound are also disclosed.

  结晶（3Z,5S）-5-（羟甲基）-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟已被披露。还披露了含有该结晶化合物的药物组合物以及治疗与OT-R活性相关的疾病的方法，如早产以及在进行胚胎移植的哺乳动物中增加胚胎着床率的方法，包括给予该结晶化合物。
• Differential Effects of Oxytocin Receptor Antagonists, Atosiban and Nolasiban, on Oxytocin Receptor–Mediated Signaling in Human Amnion and Myometrium
  作者：Sung Hye Kim、Oliver Pohl、Andre Chollet、Jean-Pierre Gotteland、Adam D. J. Fairhurst、Phillip R. Bennett、Vasso Terzidou

  DOI：10.1124/mol.116.106013

  日期：2017.4

  roles of oxytocin (OT) is in inducing uterine contractions and labor. Apart from inducing contractions, our recent studies showed that OT can also activate proinflammatory pathways in both human myometrial and amnion cells, which suggests that the proinflammatory role of OT should be taken into account when developing tocolytics targeting the OT/oxytocin receptor (OTR) system. The OTR antagonist, atosiban

  催产素（OT）最确定的作用之一是引起子宫收缩和分娩。除了诱导收缩，我们最近的研究表明OT还可以激活人子宫肌层和羊膜细胞中的促炎途径，这表明在开发靶向OT /催产素受体（OTR）系统的溶菌剂时应考虑OT的促炎作用。 。OTR拮抗剂阿托西班目前在治疗上用于治疗早产。我们以前的研究表明，阿托西班不能抑制OT对人羊膜的促炎作用。阿托西班单独激活核因子-κB（NF-κB）和有丝分裂原激活的蛋白激酶，从而上调下游prolabor基因。与我们对阿托西班的发现相反，口服口服OTR拮抗剂Nolasiban的存在，降低了OT对子宫肌层细胞和羊膜细胞中NF-κB和p38激酶激活的影响。与这些炎症介质的激活一致，OT导致环氧合酶2和磷酸化胞质磷脂酶A2的表达增加，这在前列腺素E2的合成中得到了反映。Nolasiban对NF-κB激活的抑制作用还转化为对下游prolabor基因表达的抑制，例如环氧合酶2，CC基序趋