galiellalactone | 133613-71-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酯类
• 英文名称: galiellalactone
• 英文别名: (4R,7R,9S,11S)-11-hydroxy-9-methyl-3-oxatricyclo[5.3.1.04,11]undec-1(10)-en-2-one
• CAS: 133613-71-5
• 化学式: C₁₁H₁₄O₃
• 分子量: 194.23
• InChiKey: SOIISBQQYAGDKM-QJSROADHSA-N

物化性质

• 沸点：
  400.7±38.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:0.97(最大浓度 mg/mL);4.99(最大浓度 mM)乙醇:0.97(最大浓度 mg/mL);4.99(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性 Galiellalactone 是一种小的无毒且无致突变性的真菌代谢产物，是一种选择性的 STAT3 信号抑制剂，IC50 值为 250-500 nM。Galiellalactone 可用于研究去势抵抗性前列腺癌。

靶点 | STAT3 | IC50 (250-500 nM) |

体外研究 Galiellalactone 在 2.5-25 μM 浓度下，作用于表达 p-Stat3 的前列腺癌细胞系后诱导了凋亡。

• Galiellalactone（2.5-25 μM；24-72 小时）减少了 DU145 细胞的存活率。
• Galiellalactone 在 IL-6 刺激的 LNCaP 细胞中以 10 μM 浓度抑制了 STAT3 信号传导活性（通过 luciferase 报告基因测定）。
• Galiellalactone 在 DU145 细胞中的直接结合实验显示，10-100 μM 浓度作用 1 小时后与 STAT3 结合，但不抑制磷酸化。
• Galiellalactone 在 DU145 细胞中以 5-50 μM 浓度作用 1 小时时干扰了 STAT3 DNA 结合。

凋亡分析 | 细胞系 | DU145、PC-3 和 LNCaP 细胞 | | 浓度 (μM) | 0, 2.5, 5, 10, 25 | | 孵化时间 (小时) | 24, 48, 72 | | 结果 | 引起 PC-3 和 DU145 细胞的凋亡反应 |

细胞活力测定 | 细胞系 | DU145 细胞 | | 浓度 (μM) | 0, 2.5, 5, 10, 17.5, 25 | | 孵化时间 (小时) | 24, 48, 72 | | 结果 | 剂量和时间依赖性地减少 DU145 细胞的存活率 |

Western blot 分析

• Galiellalactone 在 100 μM 浓度下作用 1 小时后，以剂量依赖性方式阻止了生物素化 galiellalactone（GL-biot）与 STAT3 结合，表明竞争性结合。
• 在 5-25 μM 浓度下作用 1 小时时，Galiellalactone 剂量依赖性地抑制了 STAT3 的 DNA 结合。未影响 STAT3 Tyr-705 和 Ser-727 磷酸化以及总 STAT3 表达。

体内研究 Galiellalactone 在 1, 3 mg/kg 下每日腹腔注射 3 周后抑制了前列腺癌肿瘤生长。 | 动物模型 | 雄性裸鼠 NMR1 细胞 | | 剂量 (mg/kg) | 0, 1, 3 | | 给药方式 | 每日腹腔注射，持续 3 周 | | 结果 | 在 DU145 转移瘤中减少肿瘤生长速度 41-42%，且耐受性良好。 |

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  galiellalactone 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 4β-hydroxy-7bβ-(phenylamino)-2aβ,3-dihydrogaliellalactone
  参考文献：
  名称：

  (-)-Galiellalactone 的高内在 Diels-Alder 反应性；在温和条件下产生四个四元碳中心

  摘要：

  白细胞介素 6 (IL-6) 反应性 JAK/STAT 通路似乎与慢性炎症、动脉硬化、肝纤维化、帕金森和阿尔茨海默病等主要疾病有关。为了将 (-)-galiellalactone 作为非蛋白原性 IL-6 拮抗剂的潜在低分子量先导结构进行研究，我们进行了一项针对天然产物的生物活性同系物和初步结构的微衍生化计划-活动关系。在这项工作中，galiellalactone 表现出通常受凸凹面选择性控制的反应性。galiellalactone 的 O-酰基衍生物被证明是双（脱水加里内酯）的前体，这是一种结构复杂的新型寡环 Diels-Alder 产物。在这种非凡的 Diels-Alder 型转化过程中，在室温和温和条件下以区域和立体选择性方式生成了四个季碳中心。新的 Diels-Alder 转化用于天然产物的立体选择性异源衍生化，导致 HepG2 肝癌细胞中 IL-6 拮抗活性改变的氮杂同源物。天然

  DOI：

  10.1002/ejoc.200400137
• 作为产物：
  描述：

  (6S,7aR)-6-Methyl-2,6,7,7a-tetrahydro-1H-indene-4-carboxylic acid methyl ester 在 lithium hydroxide 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 galiellalactone
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of (-)-Galiellalactone.

  摘要：

  DOI：

  10.7164/antibiotics.55.663

文献信息

• [EN] TRICYCLIC PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS TRICYCLIQUES
  申请人：GLACTONE PHARMA DEV AB

  公开号：WO2015132396A1

  公开（公告）日：2015-09-11

  Prodrugs (I) and (Ia) of galiellactone, and derivatives thereof, are provided by reacting the parent compound, e.g. galiellactone, with a thiol. Such drugs may be administered orally to treat cancer and other proliferative diseases.

  通过将母体化合物（例如galiellactone）与硫醇反应，可制备galiellactone的前药（I）和（Ia）及其衍生物。这类药物可口服给药，用于治疗癌症和其他增生性疾病。
• Stereoretentive Nucleophilic Substitution at the Tetrasubstituted Carbon of Galiellalactone
  作者：Zilma Escobar、Jakob Nilsson、Ritha Gidlöf、Martin Johansson、Olov Sterner

  DOI：10.1021/acs.joc.0c00152

  日期：2020.6.19

  (1) was, as its acetate 4, discovered to undergo a substitution reaction with cysteine derivatives. By studying the reaction mechanism and the intermediates formed, and in an effort to expand the chemical diversity of the galiellalactonoids, a mild and general method of preparing ether, thioether, and amine analogues of galiellalactone was developed. The reaction is a formal stereoretentive nucleophilic

  真菌代谢产物加利拉内酯（1）为乙酸盐4被发现与半胱氨酸衍生物发生取代反应。通过研究反应机理和所形成的中间体，并努力扩大加利拉内酯的化学多样性，开发了一种温和而通用的制备加利拉内酯的醚，硫醚和胺类似物的方法。该反应是在氧化的叔碳处的正式的立体保持亲核取代。进行的反应的NMR分析表明，它涉及初始的烯丙基取代以形成新的迈克尔受体，然后向该反应物中添加第二当量的亲核试剂，最后是逆迈克尔反应。这将恢复原始的galiellalactone系统，在C-2a和C-3之间具有双键，但在C-7b处具有新的取代基。由于加利拉内酯是一种有前途的STAT3抑制剂，
• [EN] SULFONAMIDE ANALOGUES OF GALIELLALACTONE<br/>[FR] ANALOGUES DE SULFONAMIDE DE GALIELLALACTONE
  申请人：GLACTONE PHARMA DEV AB

  公开号：WO2018104295A1

  公开（公告）日：2018-06-14

  Disclosed are sulfonamide analogues of galiellactone of formula (I) as STAT3-inhibitors for use in the treatment of a STAT3 signaling related disorder, e.g. solid cancers, hematological cancers, benign tumors, hyperproliferative diseases, inflammations, autoimmune diseases, graft or transplant rejections, delayed physiological function of grafts or transplants, neurodegenerative diseases and viral infections. The sulfonamide comprises a cyclic substituent.

  揭示了作为STAT3抑制剂的盖利拉克通的磺胺类似物的化学式(I)，用于治疗与STAT3信号相关的疾病，例如实体癌症、血液系统癌症、良性肿瘤、过度增生性疾病、炎症、自身免疫疾病、移植或移植排斥反应、移植物或移植物的延迟生理功能、神经退行性疾病和病毒感染。磺胺类似物包括一个环状取代基。
• Diastereoselective Total Synthesis of (−)-Galiellalactone
  作者：Taewoo Kim、Young Taek Han、Hongchan An、Kyeojin Kim、Jeeyeon Lee、Young-Ger Suh

  DOI：10.1021/acs.joc.5b02121

  日期：2015.12.18

  An enantioselective total synthesis of (−)-galiellalactone has been accomplished. The key features of the synthesis involve the highly stereoselective construction of the cis-trisubstituted cyclopentane intermediate by a Pd(0)-catalyzed cyclization, the stereospecific introduction of an angular hydroxyl group by Riley oxidation, and the efficient construction of the tricyclic system of (−)-galiellalactone

  （-）-半乳糖苷内酯的对映选择性全合成已完成。合成的关键特征包括通过Pd（0）催化的环化反应对顺式三取代的环戊烷中间体的高度立体选择性构建，通过赖利氧化法立体定向引入角羟基和有效构建（）的三环系统−）-半乳糖苷内酯通过非对映选择性的Hosomi-Sakurai crotylation和闭环复分解（RCM）的组合
• N-Conjugate prodrugs of galiellalactone
  作者：Zilma Escobar、Ritha Gidlöf、Martin Johansson、Rebecka Hellsten、Olov Sterner

  DOI：10.1016/j.tetlet.2016.07.094

  日期：2016.9

  series of amine adducts of the fungal metabolite galiellalactone (1) were prepared by reacting galiellalactone with different secondary amines via a Lewis acid catalyzed Michael addition. The adducts were assayed for in vitro effects toward prostate cancer cell lines and found to possess a similar ability to inhibit cell proliferation as galiellalactone itself. It was found that the Michael addition of amines

  通过路易斯酸催化的迈克尔加成反应使加利拉酸内酯与不同的仲胺反应，制得了一系列真菌代谢物加利拉酸内酯（1）的胺加合物。分析了加合物对前列腺癌细胞系的体外作用，发现其具有与伽利拉内酯本身类似的抑制细胞增殖的能力。据发现，迈克尔加成胺的到1是一个可逆反应，释放1根据条件以不同的速率，并且所述加合物是galiellalactone的潜在前药。胺加合物的化学稳定性对pH尤其敏感，在较低的pH下会增加。