N-[9-(4-dimethylamino-phenylamino)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-acridin-3-yl]-3-pyrrolidin-1-yl-propionamide | 351351-75-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-[9-(4-dimethylamino-phenylamino)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-acridin-3-yl]-3-pyrrolidin-1-yl-propionamide
• 英文别名: N,N'-(9-{[4-(dimethylamino)phenyl]amino}acridine-3,6-diyl)bis(3-pyrrolidin-1-ylpropanamide)；braco 19；braco-19；BRACO19；N-{9-[4'-(N,N-dimethylamino)phenylamino]}-3,6-bis(3-pyrrolidinopropionamido)acridine；N-[9-[4-(dimethylamino)anilino]-6-(3-pyrrolidin-1-ylpropanoylamino)acridin-3-yl]-3-pyrrolidin-1-ylpropanamide
• CAS: 351351-75-2
• 化学式: C₃₅H₄₃N₇O₂
• 分子量: 593.772
• InChiKey: RKPYSYRMIXRZJT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >320 °C
• 沸点：
  854.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.274±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  92.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，干燥且密封。

制备方法与用途

生物活性

Braco-19 是一种有效的端粒酶/端粒 (telomerase/telomere) 抑制剂，能够防止端粒酶的催化作用。作为一种四联体 (GQ) 结合配体，它稳定 GQ 四联体在 3V 端粒 DNA 处的形成，并能导致快速衰老或选择性细胞死亡。此外，Braco-19 还是一种 HAdV 病毒复制抑制剂。

靶点

IC50: telomerase/telomere

体外研究

作为广为人知的 GQ 结合配体，Braco-19 特异性地与 HAdV 的 GQ 结合并增加其稳定性，从而阻断 HAdV 的复制。在 UXF1138L 细胞中，Braco-19 (1.0-10 μM；5 天) 未发现生长抑制作用，IC50 值为 2.5 μM，IC100 为 5 μM。Braco-19（1 μM, 24 小时）显著减少核 hTERT 表达，但同时观察到残留的胞质 hTERT 染色伴不典型有丝分裂的发生。在 eGFP 转染 HEK 293 细胞中，Braco-19（0-40 μM, 24 小时）以剂量依赖性方式减少 AdV 病毒的生长。而在 eGFP 转染 HEK 293 细胞中，Braco-19 (0-150 μM；24 小时) 在浓度依赖性方式下降低蛋白质条带强度。

细胞活力测定

• 细胞系: HEK 293 细胞
• 浓度: 20 μM; 40 μM
• 孵育时间: 24 小时
• 结果: 展示了较低的细胞毒性，并减少了 eGFP 的荧光。

体内研究

口服或腹腔注射 Braco-19 (2 或 5 mg/kg；3 周) 的给药方案总是无效，由于高肿瘤负荷，动物不得不在整体终止研究之前被安乐死。慢性腹腔注射 Braco-19 (qdx5) 能有效地抑制早期移植的 UXF1138LX 异种移植物的肿瘤生长，但在晚期移植的异种移植物中无效。腹腔注射 2 mg/kg 的 Braco-19，在移植 UXF1138LX 片段后的第 6 天开始给药，持续 3 周后表现出显著的单药抗肿瘤活性，并且一些动物组中观察到完全缓解（12 个肿瘤中有 5 个）。在第 28 天，最佳肿瘤抑制率为 T/C 4.1%，相当于与对照相比 95.9% 的肿瘤生长抑制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[9-(4-dimethylamino-phenylamino)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-acridin-3-yl]-3-pyrrolidin-1-yl-propionamide 在 盐酸 作用下， 生成 BRACO-19
  参考文献：
  名称：

  Therapeutic acridone and acridine compounds

  摘要：

  本发明涉及式(I)的吖啶和吖啶类化合物，其中：(a) K为═O，L为—H，α为单键，β为双键，γ为单键（吖啶类）；或者，(b) K为9-取代基，L不存在，α为双键，β为单键，γ为双键（吖啶类）；其中：J1为2-或3-取代基；J2为6-或7-取代基；J1和J2各自独立为式—NHCO(CH2)nNR1R2的基团，其中：n为1到5的整数；R1和R2独立地为氢、C1-7烷基、C3-20杂环烷基或C5-20芳基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有3到8个环原子的杂环环；当K为9-取代基时，K为式—N(RN)Q的基团，其中：RN为氨基取代基，为氢、C1-7烷基、C3-20杂环烷基或C5-20芳基；Q为C1-7烷基、C3-20杂环烷基或(C5-20芳基，且可选择性取代；以及药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化合物、水合物和其保护形式。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及在体内外使用此类化合物和组合物来抑制端粒酶、调节细胞增殖，以及治疗增殖性疾病，如癌症。

  公开号：

  US20030207909A1
• 作为产物：
  描述：

  2,2’,4,4’-四硝基二苯基甲烷 在 chromium(VI) oxide 、 盐酸 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 tin(ll) chloride 、 三氯氧磷 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 N-[9-(4-dimethylamino-phenylamino)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-acridin-3-yl]-3-pyrrolidin-1-yl-propionamide
  参考文献：
  名称：

  Structure-based design of benzylamino-acridine compounds as G-quadruplex DNA telomere targeting agents

  摘要：

  The design, synthesis, biophysical and biochemical evaluation is presented of a new series of benzylamino-substituted acridines as G-quadruplex binding telomerase inhibitors. Replacement of the previously reported anilino substituents by benzylamino groups results in enhanced quadruplex interaction, and for one compound, superior telomerase inhibitory activity. (c) 2007 Published by Elsevier Ltd.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2007.01.056

文献信息

• USE OF THE TELOMERASE INHIBITOR IMETELSTAT FOR THE TREATMENT OF MYELODYSPLASTIC SYNDROME
  申请人：Geron Corporation

  公开号：EP3456333A1

  公开（公告）日：2019-03-20

  Provided herein are methods for reducing neoplastic progenitor cell proliferation and alleviating symptoms associated in individuals diagnosed with or thought to have myelodysplastic syndrome. Also provided herein are methods for using telomerase inhibitors for maintaining blood platelet counts at relatively normal ranges in the blood of individuals diagnosed with or suspected of having myelodysplastic syndrome.

  本文提供了用于减少肿瘤性祖细胞增殖和减轻被诊断为或被认为患有骨髓增生异常综合征的人的相关症状的方法。本文还提供了使用端粒酶抑制剂将确诊或怀疑患有骨髓增生异常综合征的人血液中的血小板计数维持在相对正常范围的方法。
• Method for identification of sensitivity of a patient to telomerase inhibition therapy
  申请人：Geron Corporation

  公开号：US10196677B2

  公开（公告）日：2019-02-05

  The invention provides methods for determining the susceptibility of cancer patients to developing adverse reactions if treated with a telomerase inhibitor drug by measurement of telomere length in appropriate cells of the patient prior to initiation of the telomerase inhibitor treatment.

  本发明提供了在开始端粒酶抑制剂治疗之前，通过测量患者适当细胞中的端粒长度来确定癌症患者在接受端粒酶抑制剂治疗时发生不良反应的易感性的方法。
• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US11147800B2

  公开（公告）日：2021-10-19

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Trisubstituted Acridine Derivatives as Potent and Selective Telomerase Inhibitors
  作者：R. John Harrison、Javier Cuesta、Gianni Chessari、Martin A. Read、Sanji K. Basra、Anthony P. Reszka、James Morrell、Sharon M. Gowan、Christopher M. Incles、Farial A. Tanious、W. David Wilson、Lloyd R. Kelland、Stephen Neidle

  DOI：10.1021/jm0308693

  日期：2003.10.1

  The synthesis and evaluation for telomerase-inhibitory and quadruplex DNA binding properties of three related series of rationally designed trisubstituted acridine derivatives are described. These are substituted on the acridine ring at the 2,6,9; 2,7,9; and 3,6,9 positions. The ability of several of the most potent compounds to interact with and stabilize an intramolecular G-quadruplex DNA was evaluated by surface plasmon resonance methods, and affinities were found to correlate with potency in a telomerase assay. The interactions of a number of compounds with a parallel quadruplex DNA structure were simulated by molecular modeling methods. The calculated interaction energies were compared with telomerase activity and showed generally consistent correlations between quadruplex affinity and telomerase inhibition. These data support a model for the action of these compounds that involves the stabilization of intermediate quadruplex structures that inhibit the elongation of telomeric DNA by telomerase in tumor cells.