Samidorphan | 852626-89-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: Samidorphan
• 英文别名: 3-carboxyamido-4-hydroxynaltrexone；17-(cyclopropylmethyl)-4,14-dihydroxy-6-oxomorphinan-3-carboxamide；(1R,9R,10S)-17-(cyclopropylmethyl)-3,10-dihydroxy-13-oxo-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene-4-carboxamide
• CAS: 852626-89-2
• 化学式: C₂₁H₂₆N₂O₄
• 分子量: 370.448
• InChiKey: RYIDHLJADOKWFM-MAODMQOUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Samidorphan 主要通过 CYP3A4 代谢，CYP3A5、CYP2C19 和 CYP2C8 也有少量贡献。主要代谢产物是 RDC-9986（一种 N-脱烷基代谢物）和 RDC-1066（一种 N-氧化代谢物）；尽管这两种代谢物对 μ-、κ- 和 δ- 阿片受体的亲和力达到了纳摩尔级别，但它们都不被认为对 samidorphan 的药理作用有所贡献。

Samidorphan is primarily metabolized by CYP3A4, with minor contributions from CYP3A5, CYP2C19, and CYP2C8. The main metabolism products are RDC-9986 (an N-dealkylated metabolite) and RDC-1066 (an N-oxide metabolite); although both metabolites have a nanomolar affinity for the μ-, κ-, and δ-opioid receptors, neither is thought to contribute to the pharmacological effects of samidorphan.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Samidorphan有23到33百分比与血浆蛋白结合。

Samidorphan is between 23 and 33 percent bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Samidorphan的药代动力学在临床相关浓度范围内呈线性，且通过每日一次口服给药，七天内可达到稳态动力学。达到稳态后，每日一次剂量为10毫克的Samidorphan与20毫克的[奥氮平]结合使用时，Samidorphan的平均Cmax为45.1 ± 11.4纳克/毫升，AUC24h为364 ± 112纳克*小时/毫升。Samidorphan的绝对口服生物利用度为69%，达峰时间Tmax为1-2小时。食物对Samidorphan的药代动力学没有显著影响；高脂肪餐后，Cmax为0.85（90%置信区间0.76, 0.94），AUC为1.03（90%置信区间1.0, 1.05），与空腹状态相比。

Samidorphan pharmacokinetics are linear over the range of clinically relevant concentrations, and steady-state kinetics are reached by seven days with once-daily oral administration. Upon reaching steady-state, with a once-daily dose of 10 mg samidorphan combined with 20 mg [olanzapine], samidorphan has a mean Cmax of 45.1 ± 11.4 ng/mL and an AUC24h of 364 ± 112 ng\*h/mL. Samidorphan has an absolute oral bioavailability of 69% and a Tmax of 1-2 hours. Samidorphan pharmacokinetics are not significantly impacted by food; following a high-fat meal, the Cmax was 0.85 (90% CI 0.76, 0.94) and the AUC 1.03 (90% CI 1.0, 1.05) that for the fasted state.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Samidorphan主要经肾脏排泄，其中67%的未改变母体和代谢物通过尿液排出，另外16%通过粪便排出。

Samidorphan is primarily renally excreted, with 67% of unchanged parent and metabolites eliminated in urine and another 16% in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在单次口服10毫克剂量后，Samidorphan的表观分布容积在336.59 ± 75.42到557.6 ± 120.51升之间，具体取决于年龄、性别和同时的食物摄入。

Samidorphan following a single 10 mg oral dose had an apparent volume of distribution between 336.59 ± 75.42 and 557.6 ± 120.51 L, depending on age, gender, and concomitant food consumption.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Samidorphan的平均清除率为35-45升/小时。

Samidorphan has a mean clearance of 35-45 L/h.

来源:DrugBank

制备方法与用途

Samidorphan (ALKS-33)是一种具有口服活性的镇痛系统调节剂，能与μ-阿片、κ-阿片和δ-阿片受体紧密结合。它作为一种μ-阿片受体拮抗剂，并且是k-阿片受体和δ-阿片受体的部分激动剂，在体内主要表现为阿片受体拮抗剂的作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Samidorphan 、 L-苹果酸 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 生成 Samidorphan L-malate
  参考文献：
  名称：

  Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose

  摘要：

  该即时申请涉及公式I的吗啡类衍生物，在治疗药物中毒和过量方面具有持续的有效性：

  公开号：

  US09119848B2
• 作为产物：
  描述：

  纳曲酮 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 palladium diacetate 、 对甲苯磺酸 、 锌 盐酸 、 水 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium chloride 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 生成 Samidorphan
  参考文献：
  名称：

  Process for the Synthesis of Substituted Morphinans

  摘要：

  本发明涉及一种用于合成化合物I的方法：

  公开号：

  US20120010412A1

文献信息

• Synthesis and opioid receptor binding properties of a highly potent 4-hydroxy analogue of naltrexone
  作者：Mark P. Wentland、Qun Lu、Rongliang Lou、Yigong Bu、Brian I. Knapp、Jean M. Bidlack

  DOI：10.1016/j.bmcl.2005.02.032

  日期：2005.4

  Very high affinity for opioid receptors (e.g., K(i)=0.052nM for mu) has been observed in the rationally designed naltrexone analogue 5. SAR and physical data supports the hypothesis that the 4-OH group of 5 stabilizes the 3-carboxamido group in the putative bioactive conformation.

  在合理设计的纳曲酮类似物5中，观察到对阿片样物质受体的亲和力非常高（例如，mu的K（i）= 0.052nM）。SAR和物理数据支持以下假设：5的4-OH基团可稳定3-甲酰胺基。假定的生物活性构象中的基团。
• [EN] QUATERNARY OPIOID CARBOXAMIDES<br/>[FR] CARBOXAMIDES OPIOÏDES QUATERNAIRES
  申请人：RENSSELAER POLYTECH INST

  公开号：WO2009023567A1

  公开（公告）日：2009-02-19

  Compounds of formulas (A) and (B) are disclosed. The compounds of this invention are useful for ameliorating the side effects of therapeutic opiates.

  本发明揭示了化合物(A)和(B)的配方。本发明的化合物对于缓解治疗阿片类药物的副作用很有用。
• Syntheses of novel high affinity ligands for opioid receptors
  作者：Mark P. Wentland、Rongliang Lou、Qun Lu、Yigong Bu、Christoph Denhardt、Jin Jin、Rakesh Ganorkar、Melissa A. VanAlstine、Chengyun Guo、Dana J. Cohen、Jean M. Bidlack

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.02.078

  日期：2009.4

  series of novel high affinity opioid receptor ligands have been made whereby the phenolic-OH group of nalbuphine, naltrexone methiodide, 6-desoxonaltrexone, hydromorphone and naltrindole was replaced by a carboxamido group and the furan ring was opened to the corresponding 4-OH derivatives. These furan ring ‘open’ derivatives display very high affinity for μ and κ receptors and much less affinity for δ

  制备了一系列新型高亲和力阿片受体配体，其中纳布啡、纳曲酮甲硫醚、6-去氧纳曲酮、氢吗啡酮和纳曲吲哚的酚羟基被羧酰胺基团取代，呋喃环开环形成相应的 4-羟基衍生物. 这些呋喃环“开放”衍生物对 μ 和 κ 受体显示出非常高的亲和力，而对 δ 的亲和力要低得多。观察到这些目标化合物比相应的环“闭合”羧酰胺具有更高的受体亲和力，这显着加强了我们关于羧酰胺基团生物活性构象的潜在药效团假设。
• Quaternary opioid carboxamides
  申请人：Rensselaer Polytechnic Institute

  公开号：US08263807B2

  公开（公告）日：2012-09-11

  Compounds of formulas: are disclosed. The compounds are useful for ameliorating the side effects of therapeutic opiates.

  公式为的化合物被披露。这些化合物对于改善治疗鸦片副作用是有用的。
• QUATERNARY OPIOID CARBOXAMIDES
  申请人：Wentland Mark P.

  公开号：US20120302594A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  Compounds of formulas: are disclosed. The compounds are useful for ameliorating the side effects of therapeutic opiates.

  公式为的化合物被披露。这些化合物可用于改善治疗阿片类药物的副作用。