6α-naltrexamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: 6α-naltrexamine
• 英文别名: α-naltrexamine；(4R,4aS,7S,7aR,12bS)-7-amino-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol
• 化学式: C₂₀H₂₆N₂O₃
• 分子量: 342.438
• InChiKey: SPPAUICKSNQRNC-LRLHPVAZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  79
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-吲哚丙酸 、 6α-naltrexamine 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.25h， 以55%的产率得到17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-(3-(indol-3-yl)propanamido)morphinan hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  6α-和6β-吲哚乙酰胺曲胺衍生物作为双位Mu阿片受体调节剂的结构-活性关系研究以及“信息-地址概念”的阐述以理解其功能转换

  摘要：

  对多种阿片配体的构效关系 (SAR) 研究表明，在环氧吗啡喃骨架 17 位叔氨基上引入甲基或乙基通常会产生 mu 阿片受体 (MOR) 激动剂，同时引入环丙基甲基团体通常会导致对手。此外，已经表明在6位引入杂环系统可以有利于拮抗作用。然而，据报道，17-环丙基甲基-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[(2'-吲哚基)乙酰氨基]吗啡喃(INTA)，在17位带有环丙基甲基和吲哚环在位置6，充当MOR激动剂。我们在此报告了一项关于 INTA 及其一系列互补衍生物的 SAR 研究，以了解在环氧吗啡喃骨架的 6 位引入具有 α 或 β 连接的吲哚部分如何影响配体功能。有趣的是，INTA 衍生物之一化合物15 (NAN) 在体外和体内均被鉴定为 MOR 拮抗剂。分子模型研究表明，INTA 和 NAN 可能与 MOR 变构结合位点的不同域相互作用。此外，INTA 可能与正位点中发现的 W293 和

  DOI：

  10.1021/acschemneuro.8b00349
• 作为产物：
  描述：

  纳曲酮 在 苄胺 、 sodium tetrahydroborate 、 palladium on activated charcoal 作用下， 以 苯 、 乙醇 、 甲醇 为溶剂， 生成 6α-naltrexamine
  参考文献：
  名称：

  NAN“地址”部分的结构改变导致发现一种可降低 hERG 毒性的新型阿片受体调节剂

  摘要：

  寻找具有所需药理效力和改善安全性的选择性阿片类配体一直是人们感兴趣的领域。我们之前的努力产生了一种有效的阿片类调节剂 NAN，一种 6α- N -7'-吲哚基取代的纳曲胺衍生物，在体外和体内均表现出有前景的药理活性。然而，人类以太相关基因（hERG）的重大责任限制了其进一步发展。因此，对NAN进行了系统的结构修饰，以减轻hERG毒性，同时保留药理特性，从而发现了2'-甲基吲哚基衍生化合物21。与 NAN 相比，化合物21表现出整体改善的药理学特征。后续 hERG 通道抑制评估显示，与 NAN 相比，化合物21的效力降低了七倍。此外，一些基本的类药特性评估表明合理的 ADME 概况为21。总的来说，化合物21似乎是一种有前途的阿片类调节剂，可进一步开发为阿片类药物使用障碍治疗的新型治疗剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01499

文献信息

• An Integrated Approach toward NanoBRET Tracers for Analysis of GPCR Ligand Engagement
  作者：Michael P. Killoran、Sergiy Levin、Michelle E. Boursier、Kristopher Zimmerman、Robin Hurst、Mary P. Hall、Thomas Machleidt、Thomas A. Kirkland、Rachel Friedman Ohana

  DOI：10.3390/molecules26102857

  日期：——

  Gaining insight into the pharmacology of ligand engagement with G-protein coupled receptors (GPCRs) under biologically relevant conditions is vital to both drug discovery and basic research. NanoLuc-based bioluminescence resonance energy transfer (NanoBRET) monitoring competitive binding between fluorescent tracers and unmodified test compounds has emerged as a robust and sensitive method to quantify ligand engagement with specific GPCRs genetically fused to NanoLuc luciferase or the luminogenic HiBiT peptide. However, development of fluorescent tracers is often challenging and remains the principal bottleneck for this approach. One way to alleviate the burden of developing a specific tracer for each receptor is using promiscuous tracers, which is made possible by the intrinsic specificity of BRET. Here, we devised an integrated tracer discovery workflow that couples machine learning-guided in silico screening for scaffolds displaying promiscuous binding to GPCRs with a blend of synthetic strategies to rapidly generate multiple tracer candidates. Subsequently, these candidates were evaluated for binding in a NanoBRET ligand-engagement screen across a library of HiBiT-tagged GPCRs. Employing this workflow, we generated several promiscuous fluorescent tracers that can effectively engage multiple GPCRs, demonstrating the efficiency of this approach. We believe that this workflow has the potential to accelerate discovery of NanoBRET fluorescent tracers for GPCRs and other target classes.

  获取有关配体在生物相关条件下与G蛋白偶联受体（GPCRs）相互作用的药理学见解对于药物发现和基础研究至关重要。基于NanoLuc的生物发光共振能量转移（NanoBRET）监测荧光示踪剂与未修改的测试化合物之间的竞争结合已经成为一种强大而敏感的方法，用于量化与特定GPCRs遗传融合到NanoLuc荧光酶或发光HiBiT肽的配体相互作用。然而，开发荧光示踪剂通常具有挑战性，并且仍然是该方法的主要瓶颈。减轻为每个受体开发特定示踪剂的负担的一种方法是使用多功能示踪剂，这是由BRET的固有特异性所实现的。在这里，我们设计了一种集成示踪剂发现工作流程，将机器学习引导的体外筛选具有对GPCRs显示多功能结合的支架与合成策略的混合相结合，以快速生成多个示踪剂候选物。随后，这些候选物在HiBiT标记的GPCRs库中进行了NanoBRET配体结合筛选的结合评估。利用这种工作流程，我们生成了几种可以有效与多个GPCRs相互作用的多功能荧光示踪剂，展示了这种方法的效率。我们相信这种工作流程有潜力加速发现用于GPCRs和其他靶标类别的NanoBRET荧光示踪剂。
• [EN] SYNTHESIS OF METABOLICALLY STABLE AGENTS FOR ALCOHOL AND DRUG ABUSE<br/>[FR] SYNTHÈSE D'AGENTS MÉTABOLIQUEMENT STABLES POUR L'ALCOOLISME ET LA TOXICOMANIE
  申请人：HUMAN BIOMOLECULAR RES INST

  公开号：WO2010006119A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  Disclosed herein are compounds of formula (I); as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of using these compounds for the treatment of substance addiction.

  本文披露了式（I）的化合物；如本文所定义，或其药用可接受的盐，包括相同的药物组合物，以及使用这些化合物治疗物质成瘾的方法。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6α- and 6β-<i>N</i>-Heterocyclic Substituted Naltrexamine Derivatives as μ Opioid Receptor Selective Antagonists
  作者：Guo Li、Lindsey C. Aschenbach、Jianyang Chen、Michael P. Cassidy、David L. Stevens、Bichoy H. Gabra、Dana E. Selley、William L. Dewey、Richard B. Westkaemper、Yan Zhang

  DOI：10.1021/jm801272c

  日期：2009.3.12

  Opioid receptor selective antagonists are important pharmacological probes in opioid receptor structural characterization and opioid agonist functional study. Thus far, a nonpeptidyl, highly selective and reversible μ opioid receptor (MOR) antagonist is unavailable. On the basis of our modeling studies, a series of novel naltrexamine derivatives have been designed and synthesized. Among them, two compounds

  阿片受体选择性拮抗剂是阿片受体结构表征和阿片激动剂功能研究中重要的药理学探针。迄今为止，还没有一种非肽基、高选择性和可逆的μ阿片受体（MOR）拮抗剂。在我们的建模研究的基础上，设计并合成了一系列新型纳曲胺衍生物。根据体外和体内测定的结果，其中有两种化合物被鉴定为先导化合物。它们都对 MOR 表现出高结合亲和力（ K = 0.37 和 0.55 nM）。化合物6 (NAP) 对 MOR 的选择性比 δ 受体 (DOR) 高出 700 倍以上，对 κ 受体 (KOR) 的选择性高出 150 倍以上。化合物9 (NAQ) 对 MOR 的选择性比 DOR 高 200 倍以上，对 KOR 的选择性高约 50 倍。因此，这两种新型配体将作为进一步开发更有效和选择性的 MOR 拮抗剂的先导。
• Synthesis and Biological Evaluation of α- and β-6-Amido Derivatives of 17-Cyclopropylmethyl-3, 14β-dihydroxy-4, 5α-epoxymorphinan: Potential Alcohol-Cessation Agents
  作者：Senait Ghirmai、Marc R. Azar、Wilma E. Polgar、Ilona Berzetei-Gurske、John R. Cashman

  DOI：10.1021/jm701060e

  日期：2008.3.1

  and aliphatic amide analogues of 6-naltrexamine were synthesized and used to characterize the binding to and functional activity of human mu-, delta-, and kappa-opioid receptors. Competition binding assays showed 11-25 and 27-31 bound to the mu (K(i) = 0.05-1.2 nM) and kappa (K(i) = 0.06-2.4 nM) opioid receptors. Compounds 11-18 possessed significant binding affinity for the delta receptor (K(i) = 0

  合成了6-纳曲胺的取代的芳基和脂族酰胺类似物，并用于表征与人μ-，δ-和κ-阿片受体的结合和功能活性。竞争结合测定表明11-25和27-31与mu（K（i）= 0.05-1.2 nM）和kappa（K（i）= 0.06-2.4 nM）阿片受体结合。化合物11-18对δ受体具有显着的结合亲和力（K（i）＝ 0.8-12.4nM）。功能测定显示几种化合物充当δ或κ受体的部分或全部激动剂，同时在μ受体上保留拮抗剂特征。芳基酰胺的结构-活性关系表明，有效的化合物具有亲脂性基团或能够氢键键合的取代基。代谢稳定性研究表明，在存在大鼠的情况下，11、12和14具有相当大的稳定性，小鼠或人类肝脏制剂。使用手术技术对11大鼠进行10％乙醇自我给药抑制的ED 50为0.5 mg / kg。
• Opioid Activity of Spinally Selective Analogues of <i>N</i>-Naphthoyl-β-naltrexamine in HEK-293 Cells and Mice
  作者：Morgan Le Naour、Mary M. Lunzer、Mike D. Powers、Philip S. Portoghese

  DOI：10.1021/jm200902v

  日期：2012.1.26

  selective mu–kappa agonist, N-naphthoyl-β-naltrexamine 1, as the prototype ligand, a series of closely related naphthalene analogues were synthesized to study the chemical space around the naphthalene moiety in an effort to evaluate how receptor selectivity is affected by chemical modification. Nine analogues (2–10) of compound 1 were synthesized and tested on HEK-293 cells expressing homomeric and heteromeric

  使用选择性 mu-kappa 激动剂N-萘甲酰-β-纳曲胺1作为原型配体，合成了一系列密切相关的萘类似物来研究萘部分周围的化学空间，以评估受体选择性如何受到影响通过化学修饰。合成了化合物1 的九个类似物 ( 2-10 )，并在表达同聚和异聚阿片受体的 HEK-293 细胞上进行了测试，并在小鼠甩尾试验中进行了测试。发现结构的微小变化会在该系列中产生选择性的深刻变化。6-氟基团的引入使1从选择性 mu-kappa 异聚受体激动剂到 delta 优先激动剂7。体内研究表明，许多配体在脊髓上比在脊髓上更有效，并且没有耐受性。