(R)-2-[2-(benzothiazol-2-yldisulfanyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-3-methyl-butyl-3-enoic acid benzhydryl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: (R)-2-[2-(benzothiazol-2-yldisulfanyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-3-methyl-butyl-3-enoic acid benzhydryl ester
• 英文别名: diphenylmethyl (2R)-2-[2-(1,3-benzothiazol-2-yldisulfanyl)-4-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate；benzhydryl (2R)-2-[2-(1,3-benzothiazol-2-yldisulfanyl)-4-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate
• 化学式: C₂₈H₂₄N₂O₃S₃
• 分子量: 532.708
• InChiKey: LWPMPBXPAISDHI-WUBHUQEYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  138
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-[2-(benzothiazol-2-yldisulfanyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-3-methyl-butyl-3-enoic acid benzhydryl ester 在 potassium permanganate 、 碘苯二乙酸 、 叠氮基三甲基硅烷 、 溶剂黄146 、 间甲酚 、 copper(l) chloride 、 乙炔 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 他唑巴坦
  参考文献：
  名称：

  2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法。该制备方法包括：将包括双硫开环化合物、叠氮源、氧化剂的反应原料在溶剂中进行自由基反应，得到包括2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的产物体系，氧化剂使得叠氮源产生叠氮自由基。通过叠氮自由基对双硫开环化合物的碳碳双键进行自由基加成，随后分子内自由基取代成功实现了由双硫开环化合物直接到2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的高效、高选择性的合成，从而明显提高了其收率，降低了生产成本。进一步地，2β‑叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯作为合成他唑巴坦的关键中间体，提高了他唑巴坦的收率，降低了成本。

  公开号：

  CN113666945B
• 作为产物：
  描述：

  6-aminopenicillanic acid 在 过氧乙酸 、 硫酸 、 溶剂黄146 、 potassium iodide 、 potassium bromide 、 锌 、 sodium nitrite 作用下， 以 乙醇 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 (R)-2-[2-(benzothiazol-2-yldisulfanyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-3-methyl-butyl-3-enoic acid benzhydryl ester
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 2β-Azidomethylpenicillin-1,1-Dioxides and 3β-Azido-3α-methylcepham-1,1-Dioxides

  摘要：

  一种方便合成2β-叠氮甲基青霉素-1,1-二氧化物的方法被描述，该化合物是活性“YTR”类β-内酰胺酶抑制剂的前体，起始物为6-氨基青霉烯酸（6-APA），它被转化为6α-溴青霉烯酸。用过乙酸的氧化反应在苯甲酮肼酮存在下，一步合成得到苯基6α-溴青霉烯酸-1-氧化物，随后用锌和乙酸还原得到6,6-二氢青霉烯酸-1-氧化物。通过与2-巯基苯噻唑加热反应获得不对称的氨基哌啶二硫代物，与铜(II) 氯化物或溴化物反应得到2β-卤甲基青霉烯。与水合二甲基甲酰胺中的叠氮钠反应得到2β-叠氮甲基青霉烯和3β-叠氮头孢的混合物。用高锰酸钾氧化得到2β-叠氮甲基青霉烯-1,1-二氧化物和3β-叠氮头孢-1,1-二氧化物的混合物，通过分馏结晶容易分离。

  DOI：

  10.1055/s-1986-31587

文献信息

• 他唑巴坦中间体的连续合成方法
  申请人：凯莱英医药集团（天津）股份有限公司

  公开号：CN111004231A

  公开（公告）日：2020-04-14

  本发明提供了一种他唑巴坦中间体的连续合成方法。上述连续合成方法采用的装置包括：连续化反应装置和换热装置，换热装置用于调节连续化反应装置的反应温度；该方法包括：将青霉烷亚砜二苯甲酯和2‑巯基苯并噻唑连续地输送至连续化反应装置中进行开环反应，并连续排出他唑巴坦中间体；开环反应的温度为80～160℃，物料的停留时间为10～100min，反应压力为0～10MPa。采用换热装置和连续化反应装置可将原料瞬间加热到预定的反应温度，反应后的产物体系瞬间降至特定温度。通过精准控制反应温度和反应时间，可有效避免釜式工艺中由于反应超温或延长时间导致异构体的产生，显著提高了反应的选择性和收率，且易于实现放大生产。
• 一种他唑巴坦的制备方法
  申请人：山东安信制药有限公司

  公开号：CN109305977B

  公开（公告）日：2020-04-10

  本发明公开了一种他唑巴坦的制备方法。该方法中2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯采用高锰酸钾与冰乙酸和浓硫酸组成的溶液双氧化，然后以冠醚作为相转移催化剂、碘化钾为催化剂上三氮唑，然后经过托保护得到他唑巴坦。相比现有的方法，本发明虽然将硫原子氧化成砜，降低了氯原子活性，但是相转移催化剂冠醚和催化剂碘化钾的使用，很好的弥补了该钝化作用。本发明提高了2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的稳定性，缩短了反应时间，提高了反应的收率，降低了操作的危险性，更易于工业化生产。
• A New Approach to the Synthesis of Tazobactam Using an Organosilver Compound
  作者：Wei Liang Xu、Yun Zheng Li、Qing Shan Zhang、He Sun Zhu

  DOI：10.1055/s-2004-837299

  日期：——

  Tazobactam (9) was synthesized in 8 steps from the readily accessible 6-APA. By the first use of silver triazole as reactant, the formation of the isomer 7 was avoided and a total yield of 50%, which was two to three times higher than that of reported procedures for 9, was obtained.

  塔唑巴坦（9）是由容易获得的 6-APA 经过 8 个步骤合成的。通过首次使用三唑银作为反应物，避免了异构体 7 的生成，并获得了 50% 的总产率，比已报道的 9 的生产程序高出 2 到 3 倍。
• A Facile Halogenative Cyclization of 4-(2-Benzothiazolyldithio)azetidinones (Kamiya’s Disulfide) into 2β-(Halomethyl)penams in a Two Layer System
  作者：Hideo Tanaka、Motoaki Tanaka、Sho-zo Yamada、Akira Nakai、Hisashi Ohbayashi、Tadafumi Terada、Sigeru Torii

  DOI：10.1246/bcsj.62.3046

  日期：1989.9

  2β-(chloromethyl)penams has been successfully performed by treatment with aqueous sodium nitrite in a two-layer solution comprising aqueous hydrochloric acid and dichloromethane layers. Similarly, the corresponding 2β-(bromomethyl)penams can be obtained by use of aqueous hydrobromic acid in place of aqueous hydrochloric acid.

  通过在包含盐酸水溶液和二氯甲烷层的两层溶液中用亚硝酸钠水溶液处理，成功地将 4-(2-苯并噻唑基二硫代)氮杂环丁烷氯化环化成 2β-(氯甲基)penams。类似地，可以通过使用氢溴酸水溶液代替盐酸水溶液来获得相应的 2β-（溴甲基）青霉烯。
• Electrooxidative Cyclization of 4-Dithioazetidinones (Kamiya’s Disulfides) A Facile Access to 2-(Substituted methyl)penicillanates
  作者：Hideo Tanaka、Motoaki Tanaka、Yo-ichi Hironaka、Akira Nakai、Sigeru Torii

  DOI：10.1246/cl.1988.1801

  日期：1988.10.5

  A straightforward access to penicillanates bearing SCN and SeCN groups at the 2 β-methyl group was performed by electrolysis of 4-dithioazetidinones in a two-phase system (aqueous and organic phases) in the presence of KSCN and KSeCN, respectively, while a mixture of 2β-azidomethyl derivative and its 2α-isomer (6/4) was obtained by a similar electrolysis with NaN3.

  通过分别在 KSCN 和 KSeCN 存在下，在两相系统（水相和有机相）中电解 4-二硫代氮杂环丁酮，直接获得 2 β-甲基上带有 SCN 和 SeCN 基团的青霉烷酸酯，同时混合物通过类似的NaN3电解得到2β-叠氮甲基衍生物及其2α-异构体(6/4)。