AZD1979 | 1254035-84-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: AZD1979
• 英文别名: (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-methanone；(3-(4-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone；[5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-[3-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy]azetidin-1-yl]methanone
• CAS: 1254035-84-1
• 化学式: C₂₅H₂₆N₄O₅
• 分子量: 462.505
• InChiKey: BKKPIQPFRAPEAY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  636.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  90.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

AZD1979是黑色素浓缩激素受体1（MCHr1）的拮抗剂，用于抑制该受体的功能。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  AZD1979 在 human liver microsomal epoxide hydrolase 、 重氧水 、 magnesium chloride 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  螺环氧杂环丁烷的新型微粒体环氧水解酶催化水合的发现。

  摘要：

  氧杂环丁烷部分因其改善候选药物的理化参数和代谢稳定性的显着能力而越来越多地被制药业用作候选药物的组成部分。但是，催化氧杂环丁烷部分生物转化的酶尚未得到很好的研究。含螺氧杂环丁烷的化合物AZD1979 [（3-（4-（2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-ylmethyl）phenoxy）azetidin-1-yl）（5-（4- [乙氧基苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）甲酮]的研究及其代谢物之一M1引起了我们的兴趣，因为其形成与NAD（P）H无关。这项工作的重点是阐明M1的结构并了解其形成的机制。我们确定M1是通过水合和AZD1979氧杂环丁烷基部分的开环形成的。使用各种人类肝脏亚细胞组分进行的AZD1979孵育显示，导致M1的水合反应主要发生在微粒体组分中。通过将H2中的（18）O掺入M1中来支持水合而不是氧化反应的潜在机理。进行酶动力学以探测人肝微粒体中M1

  DOI：

  10.1124/dmd.116.071142
• 作为产物：
  描述：

  对羟基苯甲醛 在 sodium cyanide 、 caesium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 27.5h， 生成 AZD1979
  参考文献：
  名称：

  发现（3-（4-（2-Oxa-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基）苯氧基）氮杂环丁烷-1-基）（5-（4-甲氧基苯基）-1,3,4-恶二唑- 2-基）甲酮（AZD1979），具有良好理化特性的黑色素浓缩激素受体1（MCHr1）拮抗剂。

  摘要：

  一系列新的黑色素浓缩激素受体1（MCHr1）拮抗剂是药物发现计划的起点，该计划最终发现了103（AZD1979）。进行前导优化程序的重点是降低亲脂性并了解控制CNS暴露和不期望的脱靶药理作用（例如hERG相互作用）的理化性质。采取了一种综合方法，其中关键测定是小鼠体内离体受体的占有率。候选化合物103对于CNS适应症表现出适当的亲脂性，并且显示出优异的渗透性而没有外排。临床前GLP毒理学和安全药理学研究无重大发现，有103例被纳入临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01654

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC AGENTS 713<br/>[FR] AGENTS THÉRAPEUTIQUES 713
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2010125390A1

  公开（公告）日：2010-11-04

  Disclosed herein are compounds of Formula (I) in which R1, R2, R3, R4, R5, A, X, Y are as described in the specification, their use in pharmaceutical compositions and in methods of treatment or prophylaxis of a melanin-concentrating hormone related disease or condition.

  本文揭示了式（I）中的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、A、X、Y如规范中所述，它们在制药组合物中的使用以及在治疗或预防与黑色素浓缩激素相关的疾病或症状的方法。
• Hip To Be Square: Oxetanes as Design Elements To Alter Metabolic Pathways
  作者：Francesca Toselli、Marlene Fredenwall、Peder Svensson、Xue-Qing Li、Anders Johansson、Lars Weidolf、Martin A. Hayes

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00030

  日期：2019.8.22

  Oxetane-containing ring systems are increasingly used in medicinal chemistry programs to modulate druglike properties. We have shown previously that oxetanes are hydrolyzed to diols by human microsomal epoxide hydrolase (mEH). Mapping the enzymes that contribute to drug metabolism is important since an exaggerated dependence on one specific isoenzyme increases the risk of drug-drug interactions with

  含氧杂环丁烷的环系越来越多地用于药物化学程序中，以调节类似药物的性质。先前我们已经表明，氧杂环丁烷被人微粒体环氧水解酶（mEH）水解为二醇。映射有助于药物代谢的酶非常重要，因为对一种特定同工酶的过度依赖会增加药物与共同给药药物相互作用的风险。在本文中，我们说明了mEH催化的水解是一组结构更多样化的氧杂环丁烷的重要代谢途径，并且水解程度受到较小的结构修饰的调节。基于家蚕EH晶体结构的同源性模型用于合理化底物结合。这项研究表明，氧杂环丁烷可用作药物设计元素，可通过mEH指导代谢清除，因此可能降低对细胞色素P450的依赖性。mEH的代谢应在设计过程的早期进行评估，以了解含氧杂环丁烷化合物的完整代谢结果，还需要进一步研究以准确预测其底物的药代动力学。
• Metabolism of Strained Rings: Glutathione <i>S</i>-transferase–Catalyzed Formation of a Glutathione-Conjugated Spiro-azetidine without Prior Bioactivation
  作者：Xue-Qing Li、Gunnar Grönberg、Eva-Henriette Bangur、Martin A. Hayes、Neal Castagnoli、Lars Weidolf

  DOI：10.1124/dmd.119.088658

  日期：2019.11

  designed for the treatment of obesity. In this study, metabolite profiles of AZD1979 in human hepatocytes revealed a series of glutathione-related metabolites, including the glutathionyl, cysteinyl, cysteinylglycinyl, and mercapturic acid conjugates. The formation of these metabolites was not inhibited by coincubation with the cytochrome P450 (P450) inhibitor 1-aminobenzotriazole. In efforts to identify the

  AZD1979 [（3-（4-（2-oxa-6-azaspiro [3.3]庚-6-基甲基）苯氧基）氮杂环丁烷-1-基）（5-（4-甲氧基苯基）-1,3,4-恶二唑- [2-yl）methanone]是设计用于治疗肥胖症的黑色素浓缩激素受体1拮抗剂。在这项研究中，人肝细胞中AZD1979的代谢产物谱揭示了一系列与谷胱甘肽有关的代谢产物，包括谷胱甘肽，半胱氨酰，半胱氨酰甘氨酰和巯基尿酸结合物。与细胞色素P450（P450）抑制剂1-氨基苯并三唑共孵育不会抑制这些代谢物的形成。为了确定该途径的机制特征，进行了研究以表征AZD1979的谷胱甘肽结合物M12的结构并鉴定催化其形成的酶系统。对各种人类肝脏亚细胞部分的研究确定，M12的形成不依赖NAD（P）H，并且在细胞质和S9部分中进行，但在微粒体或线粒体部分中未进行。谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）的抑制剂乙炔酸抑制了M12的形成。将几种人重组GS
• THERAPEUTIC AGENTS 713
  申请人：JOHANSSON Lars Anders Mikael

  公开号：US20100280000A1

  公开（公告）日：2010-11-04

  Disclosed herein are compounds of formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, X, Y are as described in the specification, their use in pharmaceutical compositions and in methods of treatment or prophylaxis of a melanin-concentrating hormone related disease or condition.

  本发明涉及公式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、A、X、Y如说明书所述，以及它们在制备药物组合物和治疗或预防黑色素浓缩激素相关疾病或病状的方法中的应用。
• The Development of a Manufacturing Route to an MCHr1 Antagonist
  作者：Michael Golden、Danny Legg、David Milne、Arun Bharadwaj M.、K. Deepthi、Madan Gopal、Nagaraju Dokka、Sudhir Nambiar、Puranik Ramachandra、U. Santhosh、Parhalad Sharma、R. Sridharan、Manjunatha Sulur、Mats Linderberg、Anders Nilsson、Roger Sohlberg、John Kremers、Samuel Oliver、Debasis Patra

  DOI：10.1021/acs.oprd.6b00006

  日期：2016.3.18

  Process development work to provide an efficient manufacturing route to a MCHr1 antagonist is presented herewith. Features of this development work include a scalable manufacturing route to the useful 6-oxa-2-azaspiro[3.3]heptane building block and the use of a (soluble) alternative to sodium triacetoxyborohydride.