(3-(4-((3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)methyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (3-(4-((3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)methyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone
• 英文别名: [3-(4-{[3,3-Bis(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]methyl}phenoxy)azetidin-1-yl][5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methanone；[3-[4-[[3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]methyl]phenoxy]azetidin-1-yl]-[5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methanone
• 化学式: C₂₅H₂₈N₄O₆
• 分子量: 480.521
• InChiKey: OTFLAJNTHVWZOG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  AZD1979 在 硫酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 2.0h， 以14%的产率得到(3-(4-((3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)methyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  臀部要方形：以氧杂环丁烷为设计元素以改变代谢途径。

  摘要：

  含氧杂环丁烷的环系越来越多地用于药物化学程序中，以调节类似药物的性质。先前我们已经表明，氧杂环丁烷被人微粒体环氧水解酶（mEH）水解为二醇。映射有助于药物代谢的酶非常重要，因为对一种特定同工酶的过度依赖会增加药物与共同给药药物相互作用的风险。在本文中，我们说明了mEH催化的水解是一组结构更多样化的氧杂环丁烷的重要代谢途径，并且水解程度受到较小的结构修饰的调节。基于家蚕EH晶体结构的同源性模型用于合理化底物结合。这项研究表明，氧杂环丁烷可用作药物设计元素，可通过mEH指导代谢清除，因此可能降低对细胞色素P450的依赖性。mEH的代谢应在设计过程的早期进行评估，以了解含氧杂环丁烷化合物的完整代谢结果，还需要进一步研究以准确预测其底物的药代动力学。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00030

文献信息

• Discovery of a Novel Microsomal Epoxide Hydrolase-Catalyzed Hydration of a Spiro Oxetane
  作者：X.-Q. Li、M. A. Hayes、G. Gronberg、K. Berggren、N. Castagnoli、L. Weidolf

  DOI：10.1124/dmd.116.071142

  日期：2016.7.8

  performed probing the formation of M1 in human liver microsomes. The formation of M1 was substantially inhibited by progabide, a microsomal epoxide hydrolase inhibitor, but not by trans-4-[4-(1-adamantylcarbamoylamino)cyclohexyloxy]benzoic acid, a soluble epoxide hydrolase inhibitor. On the basis of these results, we propose that microsomal epoxide hydrolase catalyzes the formation of M1. The substrate

  氧杂环丁烷部分因其改善候选药物的理化参数和代谢稳定性的显着能力而越来越多地被制药业用作候选药物的组成部分。但是，催化氧杂环丁烷部分生物转化的酶尚未得到很好的研究。含螺氧杂环丁烷的化合物AZD1979 [（3-（4-（2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-ylmethyl）phenoxy）azetidin-1-yl）（5-（4- [乙氧基苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）甲酮]的研究及其代谢物之一M1引起了我们的兴趣，因为其形成与NAD（P）H无关。这项工作的重点是阐明M1的结构并了解其形成的机制。我们确定M1是通过水合和AZD1979氧杂环丁烷基部分的开环形成的。使用各种人类肝脏亚细胞组分进行的AZD1979孵育显示，导致M1的水合反应主要发生在微粒体组分中。通过将H2中的（18）O掺入M1中来支持水合而不是氧化反应的潜在机理。进行酶动力学以探测人肝微粒体中M1
• Oxetane Substrates of Human Microsomal Epoxide Hydrolase
  作者：Francesca Toselli、Marlene Fredenwall、Peder Svensson、Xue-Qing Li、Anders Johansson、Lars Weidolf、Martin A. Hayes

  DOI：10.1124/dmd.117.076489

  日期：2017.8

  recombinant mEH. In human liver fractions and hepatocytes, hydrolysis by mEH was the only oxetane ring-opening metabolic route, with no contribution from sEH or from cytochrome P450-catalyzed oxidation. Minimally altering the structural elements in the immediate vicinity of the oxetane can greatly modulate the efficiency of hydrolytic ring cleavage. In particular, higher pKa in the vicinity of the oxetane

  氧杂环丁烷基结构单元由于赋予候选药物的改进的类药物特性而越来越多地用于药物开发中，但目前对其生物转化知之甚少。研究了一系列含氧杂环丁烷的类似物，我们提供了人重组微粒体环氧化物水解酶（mEH）水解氧杂环丁烷的第一个直接证据。在有和没有细胞色素P450（P450），mEH和可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂的情况下，与人肝部分和肝细胞一起进行孵育。在亚细胞级分中研究了对NADPH的反应依赖性。在人肝微粒体和人重组mEH中均显示了氧杂环丁烷水解的完整动力学特征。在人类肝脏部分和肝细胞中，mEH水解是唯一的氧杂环丁烷开环代谢途径，不受sEH或细胞色素P450催化氧化的影响。最小程度地改变氧杂环丁烷附近的结构元素可以极大地调节水解环裂解的效率。特别地，在氧杂环丁烷附近较高的pKa和在氧杂环丁烷环与苄基氮之间的距离增加提高了反应速率，这通过在氧杂环丁烷附近或之上的甲基的存在而进一步增强。这项工作将氧
• Hip To Be Square: Oxetanes as Design Elements To Alter Metabolic Pathways
  作者：Francesca Toselli、Marlene Fredenwall、Peder Svensson、Xue-Qing Li、Anders Johansson、Lars Weidolf、Martin A. Hayes

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00030

  日期：2019.8.22

  Oxetane-containing ring systems are increasingly used in medicinal chemistry programs to modulate druglike properties. We have shown previously that oxetanes are hydrolyzed to diols by human microsomal epoxide hydrolase (mEH). Mapping the enzymes that contribute to drug metabolism is important since an exaggerated dependence on one specific isoenzyme increases the risk of drug-drug interactions with

  含氧杂环丁烷的环系越来越多地用于药物化学程序中，以调节类似药物的性质。先前我们已经表明，氧杂环丁烷被人微粒体环氧水解酶（mEH）水解为二醇。映射有助于药物代谢的酶非常重要，因为对一种特定同工酶的过度依赖会增加药物与共同给药药物相互作用的风险。在本文中，我们说明了mEH催化的水解是一组结构更多样化的氧杂环丁烷的重要代谢途径，并且水解程度受到较小的结构修饰的调节。基于家蚕EH晶体结构的同源性模型用于合理化底物结合。这项研究表明，氧杂环丁烷可用作药物设计元素，可通过mEH指导代谢清除，因此可能降低对细胞色素P450的依赖性。mEH的代谢应在设计过程的早期进行评估，以了解含氧杂环丁烷化合物的完整代谢结果，还需要进一步研究以准确预测其底物的药代动力学。