benzyl ((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate | 159858-07-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: benzyl ((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate
• 英文别名: N-Cbz-Val-Cit-4-aminobenzyl alcohol；Z-Val-Cit-PABOH；cbz-Val-Cit-PAB-OH；benzyl N-[(2S)-1-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-1-[4-(hydroxymethyl)anilino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
• CAS: 159858-07-8
• 化学式: C₂₆H₃₅N₅O₆
• 分子量: 513.594
• InChiKey: MVEFAAAEKDJOHK-VXKWHMMOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  172
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl ((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 Val-cit-PAB-OH（VAL-CIT-PAB-羟基）
  参考文献：
  名称：

  组织蛋白酶 B 可裂解二肽连接体的合成方法的改进，广泛用于抗体-药物偶联物研究

  摘要：

  抗体药物偶联物 (ADC) 代表一类新兴的生物制药制剂，可选择性地将高效抗癌药物（有效负载）递送至肿瘤或与肿瘤微环境相关的成分。连接器负责抗体和有效负载之间的连接，是 ADC 的重要组成部分。在某些实例中，接头由可裂解的短肽组成，其赋予选择性的附加方面。尤其普遍的是许多临床前 ADC 候选药物中使用的组织蛋白酶 B 可裂解的 Mc-Val-Cit-PABOH 连接子，以及 FDA 批准的 ADC ADCETRIS ® (brentuximab vedotin)。本文报道了组织蛋白酶 B 可裂解的 Mc-Val-Cit-PABOH 连接体的合成的替代路线，该路线涉及从L-瓜氨酸开始的六个步骤，并且以 50% 的总产率进行。在此修改的路线中，间隔基（对氨基苯甲醇部分）通过 HATU 偶联掺入，然后形成二肽。重要的是，该路线避免了不需要的差向异构化并提高了总产率。利用这种方法，合成了一种包含有效的微管蛋白聚合小分子抑制剂（称为

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2018.08.021
• 作为产物：
  描述：

  L-缬氨酸盐酸盐 在 sodium carbonate 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 benzyl ((S)-1-(((S)-1-((4-(hydroxymethyl)phenyl)amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PEPTIDOMIMETIC COMPOUNDS AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES THEREOF
  [FR] COMPOSÉS PEPTIDOMIMÉTIQUES ET CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT DE CEUX-CI

  摘要：

  公开号：

  WO2015095227A3

文献信息

• Discovery of Peptidomimetic Antibody–Drug Conjugate Linkers with Enhanced Protease Specificity
  作者：BinQing Wei、Janet Gunzner-Toste、Hui Yao、Tao Wang、Jing Wang、Zijin Xu、Jinhua Chen、John Wai、Jim Nonomiya、Siao Ping Tsai、Josefa Chuh、Katherine R. Kozak、Yichin Liu、Shang-Fan Yu、Jeff Lau、Guangmin Li、Gail D. Phillips、Doug Leipold、Amrita Kamath、Dian Su、Keyang Xu、Charles Eigenbrot、Stefan Steinbacher、Rachana Ohri、Helga Raab、Leanna R. Staben、Guiling Zhao、John A. Flygare、Thomas H. Pillow、Vishal Verma、Luke A. Masterson、Philip W. Howard、Brian Safina

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01430

  日期：2018.2.8

  Antibody–drug conjugates (ADCs) have become an important therapeutic modality for oncology, with three approved by the FDA and over 60 others in clinical trials. Despite the progress, improvements in ADC therapeutic index are desired. Peptide-based ADC linkers that are cleaved by lysosomal proteases have shown sufficient stability in serum and effective payload-release in targeted cells. If the linker

  抗体-药物偶联物（ADC）已成为肿瘤学的重要治疗手段，其中三种已获得FDA批准，另外60多项已在临床试验中获得批准。尽管取得了进步，但仍需要改善ADC治疗指数。被溶酶体蛋白酶裂解的基于肽的ADC接头在血清中显示出足够的稳定性，并在靶细胞中有效释放有效负载。如果该接头可以被肿瘤特异性蛋白酶优先水解，则安全系数可能会提高。但是，基于肽的接头的使用限制了我们调节蛋白酶特异性的能力。在这里，我们报告新型非肽类ADC接头的结构指导发现。我们表明，含有环丁烷-1,1-二羧酸的连接子主要被组织蛋白酶B水解，而缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子则不被水解。带有非肽接头的ADC在体内与具有二肽接头的ADC一样有效和稳定。我们的结果有力地支持了拟肽连接子的应用，并为改善ADC的选择性提供了新的机会。
• [EN] CONJUGATE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CONJUGUÉS
  申请人：CALLAGHAN INNOVATION RES LTD

  公开号：WO2014088432A1

  公开（公告）日：2014-06-12

  The invention relates to sphingoglycolipid analogues and peptide derivatives thereof, which are useful in treating or preventing diseases or such as those relating to infection, atopic disorders, autoimmune diseases or cancer.

  这项发明涉及鞘氨醇糖脂类似物及其肽衍生物，可用于治疗或预防与感染、特应性疾病、自身免疫疾病或癌症相关的疾病。
• CONJUGATE COMPOUNDS
  申请人：ANDERSON Regan James

  公开号：US20150352219A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  The invention relates to sphingoglycolipid analogues and peptide derivatives thereof, which are useful in treating or preventing diseases or such as those relating to infection, atopic disorders, autoimmune diseases or cancer.

  该发明涉及鞘氨醇糖脂类似物及其肽衍生物，可用于治疗或预防感染、特应性疾病、自身免疫疾病或癌症等疾病。
• [EN] LINKERS FOR IMPROVING THE STABILITY OF BIOCONJUGATES AND THE SELECTIVITY OF PAYLOAD RELEASE<br/>[FR] LIEURS PERMETTANT D'AMÉLIORER LA STABILITÉ DE BIOCONJUGUÉS ET LA SÉLECTIVITÉ DE LIBÉRATION DE CHARGE UTILE
  申请人：EQIP LLC

  公开号：WO2022165335A1

  公开（公告）日：2022-08-04

  Disclosed herein are linker architectures for conjugates that do not rely on the SAR of the cleavable trigger or the large steric bulk of a closely positioned antibody to alter payload release. These linkers are expected to reduce off-target payload release facilitated by extracellular cathepsins, and may also be applicable to conjugates of antibody fragments that lack the steric protection from a full antibody. In addition, the linkers disclosed herein are expected to provide more selective intracellular payload release. Thus, these linkers can function synergistically with the targeting vector to confer differential payload release rates in vivo that improve the selectivity of intracellular payload release and reduce off target toxicity.

  本文揭示了一种连接体架构，用于结合物，不依赖于可切割触发器的SAR或临近抗体的大立体体积来改变荷载释放。预计这些连接剂将减少由细胞外半胱天蛋白酶促进的非靶向荷载释放，并且也适用于缺乏完整抗体的抗体片段的结合物。此外，本文揭示的连接剂预计提供更有选择性的细胞内荷载释放。因此，这些连接剂可以与靶向载体协同作用，以在体内提供不同的荷载释放速率，从而提高细胞内荷载释放的选择性并减少非靶向毒性。
• [EN] OLIGOPEPTIDE LINKER INTERMEDIATE AND PREPARATION METHOD THEREFOR<br/>[FR] INTERMÉDIAIRE DE LIEUR OLIGOPEPTIDIQUE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION<br/>[ZH] 一种寡肽连接子中间体及其制备方法
  申请人：MABPLEX INT CO LTD

  公开号：WO2021077317A1

  公开（公告）日：2021-04-29

  提供了一种寡肽类连接子中间体及其制备方法，所述方法反应条件温和，几乎没有副反应发生，杂质较少，产物较纯且易于纯化。