ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate hydrochloride | 150812-13-8

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate hydrochloride
• 英文别名: Ezogabine hydrochloride；ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate;hydrochloride
• CAS: 150812-13-8
• 化学式: C₁₆H₁₈FN₃O₂*ClH
• 分子量: 339.797
• InChiKey: IRTSOTYNVNKKNY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  168-170°C
• 溶解度：
  DMSO 中≥18.8 mg/mL；温和加热时，水中≥52.4 mg/mL；温和加热和超声波下，EtOH 中≥8.71 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.01
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  76.4
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2924299090
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

瑞替加滨是一种白色至淡红色粉末状物质，是合成的氨基吡啶类似物，具有强效的抗惊厥活性。

生物活性

Retigabine 2HCl（D-23129）是一种新型的抗痉挛剂，在多种惊厥模型中表现出活性。其作用机制主要是通过开放神经元中的KCNQ2-5电压门控钾离子通道来发挥作用。

靶点

Target	Value
KCNQ3/5 (Cell-based assay)	1.4 μM(EC50)
KCNQ2/Q3 channels (Cell-based assay)	1.6 μM(EC50)
KCQN4 (Cell-based assay)	5.2 μM(EC50)

体外研究

Retigabine 是一种新型的抗癫痫药物，其机制主要在于神经元细胞中增强钾通道的开放。Retigabine 可显著增加 KCNQ2/Q3 的电流，并促进慢通道失活。在大鼠海马切片实验中，它能提升 GABA 的合成；在人工培养的大鼠皮层神经元中，则增强了 GABA 诱导的氯离子电流。Retigabine 还能在大鼠海马内嗅皮层切片中引起神经元膜超极化，并开放神经元细胞中的钾通道。在分化的 PC12 细胞中，它可增强对 linopirdine 敏感的电流。为了显著提高 GABAA 受体反应，Retigabine 的浓度需大于 10 μM，不同 GABAA 受体亚基的不同组合对 Retigabine 的效力也有所不同，按其效力从强到弱依次为：α1β3γ2=α1β2γ2 > α3β2γ2=α2β2γ2>α5β2γ2=α1β2(N265S)γ2=α1β1γ2。在治疗浓度以上，Retigabine 对电压门控 Nav 和 Cav 通道电流仅有轻微的抑制作用，并不与谷氨酸受体产生显著相互作用。

体内研究

Retigabine 在中枢神经系统中增强 GABA 能传输。它被迅速分散并吸收，口服生物利用率为 60%，分布容积约为 6.2 L/kg。当滴定液剂量高达 600-1200 mg/kg 时，其在人体内耐受良好。药物的血浆蛋白结合率约为 80%。通过口服给药途径具有较高的系统生物利用度，说明 Retigabine 可耐首过代谢。它主要通过 II 期肝葡萄苷酸化和乙酰化进行代谢。Retigabine 的效果存在性别差异，在雄性动物中给药后的药物血浆浓度低于雌性。Retigabine 的排泄主要通过肾脏进行。行为学分析显示，腹腔注射 Retigabine 在小鼠和大鼠中的治疗指标较差（治疗指标=旋转实验 TD50/最大电休克实验 ED50），但大鼠口服给药后治疗指标为 28.8，这比其他抗癫痫药物如卡马西平更有优势。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate hydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 以49%的产率得到瑞替加滨
  参考文献：
  名称：

  [EN] DIETHYL 4-(4-FLUOROBENZYLAMINO)-1,2-PHENYLENEDICARBAMATE, AND SALTS THEREOF
  [FR] 4-(4-FLUOROBENZYLAMINO)-1,2-PHÉNYLÈRIDICARBONATE DE DIÉTHYLE ET SES SELS

  摘要：

  公开号：

  WO2011012659A3
• 作为产物：
  描述：

  2-ethoxycarbonylamino-5-(4-fluorobenzylideneamino)nitrobenzene 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 palladium 10% on activated carbon 、 氨 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 30.0 ℃ 、400.01 kPa 条件下， 反应 2.0h， 生成 ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF RETIGABINE OF THE FORMULA I AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE RÉTIGABINE DE FORMULE I ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES

  摘要：

  该发明涉及一种制备2-氨基-4-(4-氟苄胺基)-1-乙氧羰基氨基苯的方法，通常被称为Retigabine，其分子式为(I)，以及其药用可接受盐，例如分子式IA，特别是相对于美国专利US5384330中披露的先前工艺-I和II的改进。这些改进分别在方案I和方案II中描述。本文还披露了制备工艺-I的中间体M、N和O的新工艺，以及工艺-II的中间体R、S、T的分子式，这些中间体用于制备分子式I的Retigabine及其药用可接受盐。

  公开号：

  WO2013011518A1

文献信息

• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。
• [EN] RELEASABLE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS LIBÉRABLES
  申请人：QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB

  公开号：WO2018163131A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present application provides compounds of Formula (B), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein D is a residue of a biologically active drug, which underdo hydrolysis under physiological conditions to release the biologically active drug and which are useful in the treatment of disorders that could be beneficially treated with the drug.

  本申请提供了化合物的公式（B），或其药用盐，其中D是生物活性药物的残留物，在生理条件下经过水解释放出生物活性药物，并且对可能受益于该药物治疗的疾病具有用处。
• [EN] PROTEIN CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN EXCIPIENT PROTÉIQUE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024049A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble protein carrier- linked prodrugs wherein the protein carrier comprises an amino acid sequence consisting of at least 100 amino acid residues forming random coil conformation and comprising alanine, serine and proline residues. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble protein carrier- linked prodrugs, their use as a medicament as well as methods of treatment and administration.

  本发明涉及水溶性蛋白载体连接的前药，其中蛋白载体包括至少100个氨基酸残基组成的氨基酸序列，形成随机卷曲构象，包括丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基。还涉及包含上述水溶性蛋白载体连接的前药的药物组合物，它们作为药物的用途，以及治疗和管理的方法。
• [EN] HYDROGEL-LINKED PRODRUGS RELEASING MODIFIED DRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN HYDROGEL LIBÉRANT DES MÉDICAMENTS MODIFIÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2014173759A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention relates to a process for the preparation of a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate, to a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate obtainable by such process, to pharmaceutical compositions comprising said prodrug and their use as a medicament.

  本发明涉及一种制备水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物的方法，以及通过该方法获得的水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物，还涉及包含该前药的药物组合物及其作为药物的用途。