(+)-(3S,4R)-cisapride | 81098-60-4

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 胃肠动力药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (+)-(3S,4R)-cisapride
• 英文别名: (+)-Cisapride；(-)-Cisapride；Cisapride；{(+)-(3S,4R)-N(1)-[3'-(4''-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-(2'''-methoxy-4'''-amino-5'''-chlorobenzamido)piperidine}；(3S,4R)-N(1)-[3'-(4''-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-(2'''-methoxy-4'''-amino-5'''-chlorobenzamido)piperidine；4-amino-5-chloro-N-[(3S,4R)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide
• CAS: 81098-60-4
• 化学式: C₂₃H₂₉ClFN₃O₄
• 分子量: 465.952
• InChiKey: DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N

物化性质

• 熔点：
  109.8 °C
• 沸点：
  605.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：~30 mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to slightly biege powder
• 气味：
  Odorless

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  86
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

肝脏。通过细胞色素P450 3A4酶广泛代谢。

Hepatic. Extensively metabolized via cytochrome P450 3A4 enzyme.

来源:DrugBank

代谢

美国药典委员会版权所有：美国药师协会 在体外使用狗、兔和鼠的肝脏部分对西沙必利的代谢进行了研究，并通过高效液相色谱和质谱鉴定了代谢物。主要的生物转化途径包括在哌啶氮上的氧化N-脱烷基化以及在氟苯基或苯甲酰胺基团上的芳香羟基化。

IPA COPYRIGHT: ASHP The metabolism of cisapride in vitro using Liver fractions of dogs, rabbits, and rats and the metabolites identified by high performance LC and by MS are described. Main bi otransformat i on routes were oxi dat i ve N-dealkylat i on at the pi peri di ne ni trogen and aron at i c hydroxylat i on at the fluorophenyl or at the benzami de moi ety. ENG ~21 nq~_~n_~.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

肝脏。通过细胞色素P450 3A4酶广泛代谢。 半衰期：6-12小时

Hepatic. Extensively metabolized via cytochrome P450 3A4 enzyme. Half Life: 6-12 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

Cisapride 通过刺激5-HT₄血清素受体发挥作用，这增加了肠神经系统（特别是肌间神经丛）中乙酰胆碱的释放。这导致胃（尤其是幽门）收缩的紧张度和振幅增加，幽门括约肌和十二指肠球的放松，以及十二指肠和空肠的蠕动增加，从而加速胃排空和肠道传输。

Cisapride acts through the stimulation of the serotonin 5-HT₄ receptors which increases acetylcholine release in the enteric nervous system (specifically the myenteric plexus). This results in increased tone and amplitude of gastric (especially antral) contractions, relaxation of the pyloric sphincter and the duodenal bulb, and increased peristalsis of the duodenum and jejunum resulting in accelerated gastric emptying and intestinal transit.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：西沙必利由于心脏毒性被美国食品药品监督管理局从美国市场撤回。由于西沙必利在母乳中的含量较低，如果需要的话，哺乳期母亲可以使用。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Cisapride was removed from the market in the United States by the U.S. Food and Drug Administration because of cardiac toxicity. Because of the low levels of cisapride in breastmilk, its use is acceptable in nursing mothers if it is required. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 暴露途径

Cisapride口服给药后迅速吸收，绝对生物利用度为35-40%。

Cisapride is rapidly absorbed after oral administration, with an absolute bioavailability of 35-40%.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

腹泻，胃部不适，胃痛，视力改变，便秘。

Diarrhea, upset stomach, stomach discomfort, vision changes, constipation.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

Cisapride口服给药后迅速吸收，绝对生物利用度为35-40%。

Cisapride is rapidly absorbed after oral administration, with an absolute bioavailability of 35-40%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

研究了西沙必利（一种新的促动力药）在绵羊模型中的胎盘传递。通过从慢性植入动脉导管中获得血液样本，研究了羔羊、怀孕母羊和胎儿的西沙必利药代动力学。在羔羊和成年绵羊中发现了相似的药代动力学参数：半衰期为1.39-1.83小时；总血浆清除率为1998-2160 ml/kg/h；AUC为92.6-100.1 ng·h/ml。根据静脉注射后获得的参数，正确预测了持续输注后的西沙必利血浆浓度。在给母羊单次静脉注射后，存在母子传递的西沙必利。西沙必利在给药后5分钟内穿过胎盘，并在给药后20至30分钟内与母体血浆达到平衡。平均胎儿-母体血浆浓度比为0.71。羊水中也含有可测量的西沙必利。母体和胎儿血浆中西沙必利的蛋白结合率分别为89.0%和88.4%；游离分数是人类血浆中的4倍。西沙必利穿过绵羊胎盘屏障。绵羊胎盘的透性低于人类胎盘，但西沙必利更高的游离分数有助于胎盘传递。

The placental transfer of cisapride, a new prokinetic agent, was studied in a sheep model. The pharmacokinetics of cisapride were studied in the lamb, the pregnant ewe, and the fetus by obtaining blood samples from chronically implanted arterial catheters. Comparable pharmacokinetic parameters were found in the lamb and the adult sheep: half-life, 1.39-1.83 hr; total plasma clearance, 1998-2160 ml/kg/hr; AUC, 92.6-100.1 ng.hr/ml. Cisapride plasma concentrations after continuous infusion were predicted correctly based on the parameters obtained after IV bolus. There was a materno-fetal transfer of cisapride following a single IV bolus administered to the mother. Cisapride crossed the placenta within 5 min and equilibrated with maternal plasma within 20 to 30 min after dosing. The average fetal-to-maternal plasma concentration ratio was 0.71. The amniotic fluid also contained measurable amounts of cisapride. The protein binding of cisapride in maternal and fetal plasma is 89.0% and 88.4%, respectively; the free fraction is 4 times larger than in humans. Cisapride crosses the ovine placental barrier. The sheep placenta is less permeable than the human placenta, but the higher free fraction of cisapride facilitates placental transfer.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S39
• 危险类别码：
  R41
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  CU9372000
• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H319

制备方法与用途

西沙必利的化学性质与生产方法 化学性质：

• 熔点：单水合物从2-丙醇结晶时，熔点为109.8℃。正型(-)熔点为125℃；反型(+)熔点为129℃；外消旋型(±)的熔点范围在131～133℃之间。
• 晶型：西沙必利存在多种晶型，不同晶型可能会影响其药理活性和生物利用度。

生产方法：

1. 脱水酰胺化反应：

   • 将3-甲氧基-4-氨基哌啶与4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酸进行脱水酰胺化反应，生成中间体产物：N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺。

2. 氮上的烷基化反应：

   • 在上述得到的中间体中添加对氟苯氯丙醚，进行氮上的烷基化反应。这一过程是通过有机合成中的亲电取代反应来完成的。

3. 酸化水解生成西沙必利：

   • 将步骤2获得的产品用酸处理后进行水解，最终得到目标产物：N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺。

西沙必利的用途与作用机制 用途：

1. 胃肠动力药物：用于加强和协调胃肠道运动，防止食物滞留及反流。
2. 止吐效果：通过促进胃排空，对呕吐有较好的疗效。
3. 精神病治疗：具有较强的安定作用，在精神分裂症及其他精神病的治疗中有应用。

作用机制：

• 西沙必利属于苯甲酰胺类药物，其通过刺激胃肠道平滑肌细胞上的胆碱能受体（M3受体）来增强胃肠道运动。
• 该药无直接激动或阻断多巴胺受体的作用，因此不会引起多巴胺相关副作用如恶心、呕吐等。

注意事项

1. 心脏毒性：与可延长QT间期的药物合用时需谨慎，可能增加心脏毒性的风险。
2. 相互作用：与其他药物同时使用时应注意潜在的相互作用，避免不必要的药物不良反应或降低疗效。

通过这些信息，我们可以更好地了解西沙必利的基本化学性质及其合成方法，并对其临床应用有所认识。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-(3S,4R)-cisapride 在 2-甲氧基苯甲酰胺 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 乙硫醇 、 sodium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氟乙酸 为溶剂， 反应 19.5h， 生成 4-amino-5-chloro-N-[(3S,4R)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-(2-methylsulfanylethoxy)benzamide
  参考文献：
  名称：

  Potential non-dopaminergic gastrointestinal prokinetic agents in the series of substituted benzamides

  摘要：

  DOI：

  10.1016/0223-5234(89)90004-4
• 作为产物：
  描述：

  (R,R,R)-N(1)-[3'-(4''-fluorophenoxy)propyl]-3-hydroxy-4-[N-benzyl-N-(α-methylbenzyl)amino]-piperidin-2-one 在 lithium aluminium tetrahydride 、 20 % Pd(OH)2/C 、 氢气 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 mineral oil 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 65.0h， 生成 (+)-(3S,4R)-cisapride
  参考文献：
  名称：

  3,4- syn-和3,4-抗-3-取代-4-氨基哌啶-2-酮的不对称合成：在（+）-（3 S，4 R）-西沙必利的不对称合成中的应用

  摘要：

  将（R）-N-苄基-N-（α-甲基苄基）酰胺共轭加成到δ-（N-烯丙基氨基）-α，β-不饱和酯中，然后N-去烯丙基化并环化所得的β，δ -二氨基酯，得到相应的4-氨基哌啶-2-酮，为单一非对映异构体（> 99：1 dr）。随后用LiHMDS脱质子化，并将所得的烯醇锂官能化，得到3,4-抗-3-取代-4-氨基哌啶-2-酮的> 99：1 dr。或者，在共轭加成后形成的中间锂（Z）-β-氨基烯醇盐的原位氧化得到α-羟基-β，δ-二氨基酯，经N-去烯丙基化和环化后得到相应的3,4- syn> 99：1博士中的-3-羟基-4-氨基哌啶-2-酮 该方法的效用是成功地证明在gastroprokinetic剂（+）的简明不对称合成- （3-小号，4 - [R）-cisapride {（+） - （3小号，4 - [R ）- Ñ（1） - [3-从商业上可得的起始原料，以九步法制备′-（4″-氟苯氧基）丙基]

  DOI：

  10.1016/j.tet.2011.12.084

文献信息

• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• [EN] INDAZOLE- AND PYRROLOPYRIDINE-DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ D'INDAZOLE ET PYRROLOPYRIDINE ET UTILISATION PHARMACEUTIQUE DE CELUI-CI
  申请人：DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO

  公开号：WO2012169649A1

  公开（公告）日：2012-12-13

  The present invention relates to a novel indazole- or pyrrolopyridine-derivative, represented by the formula (1) below, that has an agonistic action or a partial agonistic action against serotonin-4 receptor, and a pharmaceutical composition comprising the same. Formula (1) [wherein each substituent is as defined in claim 1]

  本发明涉及一种新型吲唑基或吡咯吡啶基衍生物，由下面的式（1）表示，该衍生物对5-羟色胺-4受体具有激动作用或部分激动作用，并且包括含有该衍生物的药物组合物。式（1）[其中每个取代基如权利要求1所定义]
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF PASK
  申请人：McCall John M.

  公开号：US20140128392A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are new heterocyclic compounds of Formula IIa: and compositions thereof, and their application as pharmaceuticals for the treatment of disease. Methods of inhibiting PAS Kinase (PASK) activity in a human or animal subject are also provided for the treatment of diseases such as diabetes mellitus.

  本文披露了新的Formula IIa的杂环化合物及其组合物，以及它们作为治疗疾病的药物的应用。还提供了在人类或动物主体中抑制PAS激酶（PASK）活性的方法，用于治疗糖尿病等疾病。
• PYRAZOLYL-CONTAINING TRICYCLIC DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
  申请人：Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.

  公开号：US20200247815A1

  公开（公告）日：2020-08-06

  The present invention relates to pyrazolyl-containing tricyclic derivative, a preparation method therefor and the use thereof. In particular, the present invention relates to a compound as shown in the general formula (I), a preparation method therefor and a pharmaceutical composition containing the compound, and the use thereof as a protease such as ERK (MAPK) inhibitor in the treatment of cancers, bone diseases, inflammatory diseases, immunological diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, respiratory diseases and heart diseases, wherein the definition of each substituent in the general formula (1) is the same as defined in the description.

  本发明涉及吡唑基含有的三环衍生物，其制备方法及其用途。具体而言，本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及将其用作蛋白酶，如ERK（MAPK）抑制剂，用于治疗癌症、骨疾病、炎症性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸系统疾病和心脏疾病，其中通式（1）中每个取代基的定义与描述中定义的相同。
• ANTHELMINTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD OF USING THEREOF
  申请人：Meng Charles Q.

  公开号：US20140142114A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  The present invention relates to novel anthelmintic compounds of formula (I) below: wherein Y and Z are independently a bicyclic carbocyclic or a bicyclic heterocyclic group, or one of Y or Z is a bicyclic carbocyclic or a bicyclic heterocyclic group and the other of Y or Z is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl, heterocyclyl or heteroaryl, and variables X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are as defined herein. The invention also provides for veterinary compositions comprising the anthelmintic compounds of the invention, and their uses for the treatment and prevention of parasitic infections in animals.

  本发明涉及以下式（I）的新型驱虫化合物： 其中 Y和Z分别是双环碳环或双环杂环基团，或者Y或Z中的一个是双环碳环或双环杂环基团，另一个是烷基，烯基，炔基，环烷基，苯基，杂环基或杂芳基，以及变量X 1 ，X 2 ，X 3 ，X 4 ，X 5 ，X 6 ，X 7 和X 8 如本文所定义。本发明还提供了包含本发明的驱虫化合物的兽药组合物，以及它们用于治疗和预防动物寄生虫感染的用途。