1',5'-bis[2-methoxy-4-(methoxycarbonyl)-5-nitrophenoxy]pentane | 145325-45-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1',5'-bis[2-methoxy-4-(methoxycarbonyl)-5-nitrophenoxy]pentane
• 英文别名: 1',5'-bis<2-methoxy-(4-methoxycarbonyl)-5-nitrophenoxy>pentane；1,5-di-(methyl-3-methoxy-6-nitrobenzoate-4-yloxy)-pentane；Methyl 5-methoxy-4-[5-(2-methoxy-4-methoxycarbonyl-5-nitrophenoxy)pentoxy]-2-nitrobenzoate
• CAS: 145325-45-7
• 化学式: C₂₃H₂₆N₂O₁₂
• 分子量: 522.466
• InChiKey: OIHDBQCFLXDJAW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  681.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.321±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  181
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1',5'-bis[2-methoxy-4-(methoxycarbonyl)-5-nitrophenoxy]pentane 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 硫酸 、 硝酸 、 四氯化锡 、 三乙胺 、 sodium nitrite 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 苯 为溶剂， 反应 4.08h， 生成 methyl (2S)-1-[2-azido-4-[5-[5-azido-2-methoxy-4-[(2S)-2-methoxycarbonylpyrrolidine-1-carbonyl]phenoxy]pentoxy]-5-methoxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  TMSI通过ω-叠氮基羰基化合物的还原环化反应合成吡咯并[2,1-c [1,4]苯并二氮杂s：一种有效的抗生素DC-81及其二聚体的制备方法。

  摘要：

  与三甲基甲硅烷基碘化物（由TMSC1 / NaI原位制备）反应得到的叠氮羰基化合物导致在温和条件下以高收率形成二氮杂亚胺。该方法已应用于母体未取代的吡咯并苯并二氮杂,、天然产物DC-81及其二聚体。

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(00)00468-6
• 作为产物：
  描述：

  1,5-戊二醇 在 copper(II) nitrate trihydrate 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 乙酸酐 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 1',5'-bis[2-methoxy-4-(methoxycarbonyl)-5-nitrophenoxy]pentane
  参考文献：
  名称：

  [EN] PBD CONJUGATES FOR TREATING DISEASES
  [FR] CONJUGUÉS DE PBD POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES

  摘要：

  本公开涉及吡咯并苯二氮卓（PBD）前药及其共轭物。本公开还涉及所述共轭物的药物组合物，以及制造和使用它们的方法。

  公开号：

  WO2017172930A1

文献信息

• [EN] CONJUGATES FOR TREATING DISEASES<br/>[FR] CONJUGUÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：ENDOCYTE INC

  公开号：WO2016148674A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  The present disclosure relates to pyrrolobenzodiazepine (PBD) prodrugs and conjugates thereof. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions of the conjugates described herein, methods of making and methods of using the same.

  本公开涉及吡咯苯并二氮杂环（PBD）前药及其结合物。本公开还涉及所述结合物的药物组合物，制备方法和使用方法。
• Effect of linker length on DNA-binding affinity, cross-linking efficiency and cytotoxicity of C8-linked pyrrolobenzodiazepine dimers
  作者：D. Subhas Bose、Andrew S. Thompson、Melissa Smellie、Mark D. Berardini、John A. Hartley、Terence C. Jenkins、Stephen Neidle、David E. Thurston

  DOI：10.1039/c39920001518

  日期：——

  An efficient synthesis of a homologous series of C8-linked pyrrolobenzodiazepine dimers is reported; compounds with an odd number of methylenes (n= 3 or 5) in the linker show a higher affinity for DNA, enhanced cross-linking efficiency, and are more cytotoxic compared with compounds with either n= 4 or 6.

  报道了一种高效的C8连接吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体的同系物合成方法；连接链中具有奇数个亚甲基（n=3或5）的化合物对DNA具有更高的亲和力，交叉连接效率增强，并且相比于n=4或6的化合物更具细胞毒性。
• Latent Warheads for Targeted Cancer Therapy: Design and Synthesis of pro-Pyrrolobenzodiazepines and Conjugates
  作者：Iontcho R. Vlahov、Longwu Qi、Paul J. Kleindl、Hari K. Santhapuram、Albert Felten、Garth L. Parham、Kevin Wang、Fei You、Jeremy F. Vaughn、Spencer J. Hahn、Hanna F. Klein、Marilynn Vetzel、Joseph A. Reddy、Melissa Nelson、Jeff Nicoson、Christopher P. Leamon

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.7b00476

  日期：2017.12.20

  reactive intermediate possessing an aldehyde and aromatic amine. An intramolecular ring-closing reaction subsequently takes place as the aromatic amine adds to the aldehyde with the loss of water to give the imine and, as a result, the diazepine ring. In our pro-PBDs, we mask the aldehyde as a hydrolytically sensitive oxazolidine moiety which in turn is a part of a reductively labile self-immolative linker

  吡咯并二氮杂卓（PBD）及其二聚体（bis-PBD）已作为一些最有效的化学治疗化合物出现，目前正在开发为抗体-药物偶联物（ADC）中的新型有效负载。但是，当用作独立疗法或用作小分子药物偶联物（SMDC）的战斗部时，经常会观察到剂量限制的毒性。为了解决这个固有问题，我们设计了缺少亚胺部分的二氮杂苯环开环的共轭前药。一旦前药（pro-PBD）缀合物进入目标细胞，连接系统的裂解就会触发具有醛和芳香胺的反应性中间体的生成。随后发生分子内的闭环反应，这是因为芳族胺加到醛中而损失了水而得到亚胺，结果，二氮杂ring环。在我们的前PBD中，我们将醛掩盖为水解敏感的恶唑烷部分，而后者又是还原不稳定的自焚连接系统的一部分。为了证明这种新型的潜在DNA-烷基化剂的应用范围，我们设计并合成了几种新型的潜在弹头：pro-PBD二聚体和pro-PBD与其他序列选择性DNA小沟结合剂的混合物。初步的临床前药理研究显示
• Design and synthesis of a folate-receptor targeted diazepine-ring-opened pyrrolobenzodiazepine prodrug conjugate
  作者：Iontcho R. Vlahov、Longwu Qi、Hari Krishna R. Santhapuram、Albert Felten、Garth L. Parham、Ning Zou、Kevin Wang、Fei You、Jeremy F. Vaughn、Spencer J. Hahn、Hanna F. Klein、Paul J. Kleindl、Joe Reddy、Dan Reno、Jeff Nicoson、Christopher P. Leamon

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.126987

  日期：2020.4

  development as novel payloads in antibody-drug conjugates (ADCs). However, when used as stand-alone therapeutics or as warheads for small molecule drug conjugates (SMDCs), dose-limiting toxicities are often observed. As an elegant solution to this inherent problem, we designed and synthesized a diazepine-ring-opened bis-PBD prodrug (pro-PBD-PBD) folate conjugate lacking the one of the two imine moieties

  吡咯并二氮杂卓（PBD）及其二聚体（bis-PBD）已作为一些最有效的化学治疗化合物出现，目前正在开发为抗体-药物偶联物（ADC）中的新型有效负载。但是，当用作独立疗法或小分子药物偶联物（SMDC）的战斗部时，经常会观察到剂量限制的毒性。作为解决这一固有问题的理想解决方案，我们设计并合成了缺乏在相应的游离bis-PBD中发现的两个亚胺基团之一的二氮杂苯环开环的bis-PBD前体药物（pro-PBD-PBD）叶酸共轭物。进入靶细胞后，接头系统的裂解，包括恶唑烷部分的水​​解，导致形成具有新形成的醛以及芳族胺的反应性中间体。随后发生快速和自发的分子内闭环反应，这是因为芳族胺加到醛中而失去了水，从而产生了亚胺，因此形成了二氮杂ring环，从而将bis-PBD递送至靶细胞。已经在叶酸受体阳性KB细胞上评估了该结合物的体外和体内活性。已经观察到亚纳摩尔活性具有良好的特异性和高治愈率且毒性最小。
• Synthesis of Sequence-Selective C8-Linked Pyrrolo[2,1-<i>c</i>][1,4]benzodiazepine DNA Interstrand Cross-Linking Agents
  作者：David E. Thurston、D. Subhas Bose、Andrew S. Thompson、Philip W. Howard、Alberto Leoni、Stephen J. Croker、Terrence C. Jenkins、Stephen Neidle、John A. Hartley、Laurence H. Hurley

  DOI：10.1021/jo951631s

  日期：1996.11.15

  An efficient convergent synthesis of a homologous series of C8-linked pyrrolobenzodiazepine dimers with remarkable DNA interstrand cross-linking activity and potent in vitro cytotoxicity is reported. The "amino thioacetal" cyclization procedure was used to produce the electrophilic DNA-interactive N10-C11 imine moiety during the final synthetic step. In order to construct the key A-ring fragments (9a-d)

  据报道，具有一系列显着的DNA链交联活性和强大的体外细胞毒性的C8连接的吡咯并苯并二氮杂二聚体同源系列的高效收敛合成。在最后的合成步骤中，使用“氨基硫缩醛”环化程序来生产亲电的DNA相互作用的N10-C11亚胺部分。为了构建关键的A环片段（9a-d），已开发了一种通用的收敛方法，以将两个单位的香草酸与不同长度的α，ω-二卤代烷烃连接起来，以提供所需的双（4-羧基-2） -甲氧基苯氧基）烷烃，同时避免形成单烷基化和双烷基化产物的混合物。