(+)-ethyl (5S,6R)-5,6-dihydroxycyclohexa-1,3-dienecarboxylate | 1173701-22-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羟基酸及其衍生物
• 英文名称: (+)-ethyl (5S,6R)-5,6-dihydroxycyclohexa-1,3-dienecarboxylate
• 英文别名: (5S,6R)-ethyl 5,6-dihydroxycyclohexa-1,3-dienecarboxylate；ethyl (5S,6R)-5,6-dihydroxycyclohexa-1,3-diene-1-carboxylate
• CAS: 1173701-22-8
• 化学式: C₉H₁₂O₄
• 分子量: 184.192
• InChiKey: PVNFBEBEYXTGJC-JGVFFNPUSA-N

物化性质

• 熔点：
  48 °C(Solv: ethyl acetate (141-78-6); hexane (110-54-3))
• 沸点：
  317.4±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.323±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-ethyl (5S,6R)-5,6-dihydroxycyclohexa-1,3-dienecarboxylate 在 chromium(VI) oxide 、 sodium periodate 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 Rh/Al₂O₃ 、 盐酸羟胺 、 水 、 氢气 、 sodium ethanolate 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 二甲基苯基磷 、 molybdenum hexacarbonyl 作用下， 以 吡啶 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸酐 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 80.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 35.35h， 生成 (1S,5S,6R)-ethyl 7-acetyl-5-(tert-butoxycarbonylamino)-7-azabicyclo[4.1.0]hept-2-ene-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  奥司他韦（达菲）的化学酶合成的几代人：策略的演变，寻求过程质量的合成，以及效率指标的评估

  摘要：

  介绍了四代奥司他韦的化学酶法。前两代依靠酶法衍生自溴苯的环己二烯-顺-二醇的使用。第三和第四代使用通过与大肠杆菌JM109（pDTG601a）发酵从苯甲酸乙酯获得的相应二醇。通过将中间体39（第三代合成物）和中间体45相交，从苯甲酸乙酯获得Oseltamivir（第四代合成）。这两种先进的方法都受益于对称性的考虑和丙烯酸酯双键的易位以及随之而来的C-1羟基的消除。通过使用效率指标评估合成的整体效率，并将其与奥司他韦的其他合成（学术和工业）进行比较。

  DOI：

  10.1021/jo2018872
• 作为产物：
  描述：

  苯甲酸乙酯 在 Escherichia coli JM₁₀₉(pDTG₆₀₁A), whole-cell fermentation 作用下， 生成 (+)-ethyl (5S,6R)-5,6-dihydroxycyclohexa-1,3-dienecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  基于对称性的苯甲酸乙酯化学合成Oseltamivir（Tamiflu）的设计

  摘要：

  从苯甲酸乙酯短时间化学酶法正式合成了奥司他韦。关键步骤涉及甲苯双加氧酶介导的二羟基化，杂Diels-Alder环加成以及生成C4乙酰氨基官能团。oseltamivir的正式合成可通过十个步骤完成，并结合了烯烃的独特易位以及随之而来的C2羟基的消除（请参阅方案）。

  DOI：

  10.1002/anie.200901345

文献信息

• Investigation of steric and functionality limits in the enzymatic dihydroxylation of benzoate esters. Versatile intermediates for the synthesis of pseudo-sugars, amino cyclitols, and bicyclic ring systems
  作者：Fabrizio Fabris、Jonathan Collins、Bradford Sullivan、Hannes Leisch、Tomas Hudlicky

  DOI：10.1039/b902577b

  日期：——

  comparison with a standard prepared from (1S-cis)-3-bromo-3,5-cyclohexadiene-1,2-diol, whose absolute configuration is well established. The free diols were found to be quite stable compared to other cis-dihydrodiols of this type, however, their acetonides underwent a dimerizationvia a regio- and stereoselective Diels–Alder cycloaddition. The diol derived from ethyl benzoate was subjected to a stereo- and

  通过大肠杆菌JM 109（pDTG 601）菌株对一系列苯甲酸酯（甲基，乙基，n- Pr，i- Pr，n- Bu，t- Bu，烯丙基和炔丙基）进行了酶促二羟基化反应。细胞发酵。的顺式中除了~1g / L的产率得到-cyclohexadienediols Ñ丙基和苯甲酸异丙酯被发现是不良的基材。苯甲酸正丁酯和叔丁基苯甲酸酯根本不被氧化。所有代谢物的绝对立体化学是通过与由（1小号-顺式）-3-溴-3,5-环己二烯-1,2-二醇，其绝对配置已确立。与其他这种类型的顺式-二氢二醇相比，发现游离二醇非常稳定，但是，它们的丙酮化物通过区域和立体选择性Diels-Alder环加成反应进行了二聚化。二醇衍生自苯甲酸乙酯经历了立体和区域选择性逆电子需求Diels-Alder环加成反应，并带有多个亲二烯体。新的加合物已被完全表征。该二醇与酰基亚硝基双亲二烯体的杂Diels-Alder反应生成区域选择性和立体选
• [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF OSELTAMIVIR AND ANALOGS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR LA FABRICATION D'OSELTAMIVIR ET D'ANALOGUES DE CELUI-CI
  申请人：UNIV BROCK

  公开号：WO2009137916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present application relates to processes for the preparation of oseltamivir and the H3PO4 salt of oseltamivir, Tamiflu®. The application further relates to novel intermediate compounds and to pharmaceutical compositions containing said compounds. The application further relates to a method of using the novel intermediates to treat or prevent influenza.

  本申请涉及奥司他韦（Oseltamivir）及其H3PO4盐Tamiflu®的制备过程。该申请还涉及新型中间化合物以及含有这些化合物的药物组合物。该申请还涉及使用这些新型中间体来治疗或预防流感的方法。
• Short Chemoenzymatic Azide-Free Synthesis of Oseltamivir (Tamiflu): Approaching the Potential for Process Efficiency
  作者：Lukas Werner、Ales Machara、Tomas Hudlicky

  DOI：10.1002/adsc.200900844

  日期：2010.1.4

  A short chemoenzymatic and azide‐free synthesis of oseltamivir was attained with the key steps consisting of a one‐pot Dauben–Michno oxidative transposition and amination and a reductive transposition of an acrylate.

  通过一个简单的Dauben-Michno氧化转座和胺化反应以及丙烯酸酯的还原转座等关键步骤，实现了奥司他韦的短短的化学酶促合成和无叠氮化物合成。
• Palladium-catalyzed carbonylation of halo arene-cis-dihydrodiols to the corresponding carboxylates. Access to compounds unavailable by toluene dioxygenase-mediated dihydroxylation of the corresponding benzoate esters
  作者：Jordan Froese、Jason Reed Hudlicky、Tomas Hudlicky

  DOI：10.1039/c4ob01417k

  日期：——

  A series of arene-cis-dihydrodiol carboxylates was prepared by palladium-catalyzed carbonylation of (1S, 2S-cis)-3-iodo-3,5-cyclohexadiene-1,2-diol, which is obtained in high titers by enzymatic dihydroxylation of iodobenzene. Both the free diol and the corresponding acetonide were subjected to this protocol to produce various arene-cis-dihydrodiol carboxylates that are unavailable by fermentation

  通过钯催化的（1 S，2 S-顺式）-3-碘-3,5-环己二烯-1,2-二醇的钯催化羰基化反应制备一系列芳族-顺式-二氢二醇羧酸盐碘苯的酶促二羟基化。游离二醇和相应的丙酮化物都经过此操作，以生成各种芳族-顺式-二氢二醇羧酸盐，它们不能通过相应的苯甲酸酯的发酵而获得，或者是以低收率生产的。对所有研究的化合物进行了发酵与羰基化获得的收率比较。提供了所有新化合物的实验数据和光谱数据。
• PROCESS AND COMPOUNDS FOR THE MANUFACTURE OF OSELTAMIVIR AND ANALOGS THEREOF, AND NEW ANTIVIRAL AGENTS
  申请人：Hudlicky Tomas

  公开号：US20120252890A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The present application relates to processes for the preparation of intermediates useful in the manufacture of oseltamivir and the H 3 PO 4 salt of oseltamivir, Tamiflu®. The application further relates to novel intermediate and compounds and oseltamivir analogs and to pharmaceutical compositions comprising said analog compounds. The application further relates to a method of using the novel analogs of oseltamivir to treat or prevent influenza.

  本申请涉及用于制造奥司他韦和奥司他韦的H3PO4盐的中间体的制备过程。该申请还涉及新型中间体和化合物以及奥司他韦类似物和包含该类似物化合物的制药组合物。该申请还涉及使用新型奥司他韦类似物治疗或预防流感的方法。