((2S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl)-L-leucine | 87304-15-2

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: ((2S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl)-L-leucine
• 英文别名: (S)-2-((2S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutanamido)-4-methylpentanoic acid；E3 ligase Ligand 9；(2S)-2-[[(2S,3R)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid
• CAS: 87304-15-2
• 化学式: C₂₁H₃₂N₂O₆
• 分子量: 408.495
• InChiKey: DLADKYKXROHIAB-IKGGRYGDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，干燥且密封。

制备方法与用途

E3 拾连酶配体 9 是一种 E3 泛素连接酶配体。它可通过 linker 连接至靶蛋白配体，从而形成 PROTAC 或 SNIPER。PROTAC 可诱导致癌蛋白发生泛素化并被降解。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ((2S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl)-L-leucine 在 三氟乙酸 作用下， 生成 乌苯美司
  参考文献：
  名称：

  使用Shibasaki不对称Henry反应全合成（-）-bestatin

  摘要：

  使用Shibasaki的不对称亨利反应（由光学活性稀土镧-（R）-联萘酚络合物催化）可实现有效氨基肽酶抑制剂（-）-贝他汀的全合成，总收率为26％。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2005.08.153
• 作为产物：
  描述：

  Boc-D-苯丙氨酸 在 zinc(II) tetrahydroborate 、 臭氧 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， -78.0~20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 8.25h， 生成 ((2S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl)-L-leucine
  参考文献：
  名称：

  酰基氰基磷烷方法在蛋白酶抑制剂合成中的应用：后他汀，欧司他汀，色贝斯汀，探针素和贝他汀

  摘要：

  通过用于形成α-酮酰胺的酰基氰基磷膦偶联方法，给出了蛋白酶抑制剂poststatin和eurystatin的合成的全部细节。我们还将这种方法扩展到了相关α-羟基酰胺天然产物phebestin，probestin和bestatin的合成中。后一合成顺序中的关键步骤涉及通过使用硼氢化锌将α-酮基前体还原为相应的α-羟基酰胺的非对映异构体选择性。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(03)00860-3

文献信息

• Synthesis of the peptidic α-hydroxy amides phebestin, probestin, and bestatin from α-keto amide precursors
  作者：Harry H. Wasserman、Mingde Xia、Anders K. Petersen、Michael R. Jorgensen、Erin A. Curtis

  DOI：10.1016/s0040-4039(99)01143-0

  日期：1999.8

  Aminopeptidase inhibitors, phebestin, probestin and bestatin have been prepared by stereospecific reduction of α-keto amide precursors using zinc borohydride.

  通过使用硼氢化锌立体定向还原α-酮基酰胺前体，可以制备氨基肽酶抑制剂，色氨酸，探针素和贝他汀。
• Treatment of Pulmonary Hypertension with Leukotriene Inhibitors
  申请人：THE BOARD OF TRUSTEES OF THE LELAND STANFORD JUNIOR UNIVERSITY

  公开号：US20130251787A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  Pulmonary arterial hypertension (PAH) can be prevented in persons susceptible to the diseases and PAH patients can be treated by administering an effective dose of a leukotriene inhibitor. Suitable inhibitors include leukotriene A 4 hydrolase (LTA 4 H) inhibitors, leukotriene B 4 receptor (BLT1/BLT2) antagonists, 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors, and 5-lipoxgygenase activating protein (FLAP) inhibitors.

  肺动脉高压（PAH）可以在易患该病的人群中预防，并且可以通过给予有效剂量的白细胞三烯抑制剂来治疗PAH患者。合适的抑制剂包括白细胞三烯A4水解酶（LTA4H）抑制剂、白细胞三烯B4受体（BLT1/BLT2）拮抗剂、5-脂氧合酶（5-LO）抑制剂和5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）抑制剂。
• TUBULIN BINDING AGENTS
  申请人：The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & the other Members of Board, of the College of the Holy

  公开号：US20150018566A1

  公开（公告）日：2015-01-15

  The invention provides combretastatin A-4 like compounds that are modified to have enhanced tubulin binding activity and in some embodiments the ability to promote accumulation in the vasculature undergoing angiogenesis (homing activity). The compounds are based on the combretastatin A-4 skeletal structure having a tubulin-binding pharmacophore comprising two fused rings (A and B rings) in which the B ring is substituted with (a) an aromatic ring structure (C ring) and (b) a second substituent/functional group that comes off the B ring. The aromatic ring structure is typically a six membered ring phenolic or aniline structure, or may also be a fused ring structure such as a substituted or unsubstituted naphthalene. The second substituent on the B ring may for example be a substituent which has been found to provide enhanced tubulin binding activity (for example a carbonyl group), or may be a substituent that facilitates functionalisation of the B ring (for example an hydroxyl or amine group), or it may be a binding agent for a target that is preferentially expressed on vasculature undergoing angiogenesis, and not expressed on quiescent vasculature.

  该发明提供了类似于康柏他定A-4的化合物，经过改良以增强微管结合活性，在某些实施例中还具有促进在进行血管生成的血管系统中积聚（归巢活性）的能力。这些化合物基于康柏他定A-4的骨架结构，其具有一个微管结合药效团，包括两个融合环（A环和B环），其中B环被取代为（a）芳香环结构（C环）和（b）从B环上脱落的第二取代基/官能团。芳香环结构通常是一个六元环酚或苯胺结构，也可以是一个融合环结构，如取代或未取代的萘。B环上的第二取代基可以是已知可提供增强微管结合活性的取代基（例如酰基），也可以是促进B环官能化的取代基（例如羟基或胺基），或者可以是一种针对在进行血管生成的血管系统上优先表达而在静止血管系统上不表达的靶标的结合剂。
• 具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备 方法和应用
  申请人：中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医 院、中山大学肿瘤研究所）

  公开号：CN112062768B

  公开（公告）日：2021-08-31

  本发明公开了具有Aurora激酶降解活性的小分子及其制备方法和应用。发明人运用CRBN、cIAP和VHL三种E3泛素连接酶招募配体与已知的Aurora‑A抑制剂MLN8237，通过自有的Linker设计技术，得到12种基于PROTAC技术的Aurora‑A蛋白降解剂。发明人通过Western Blot实验证实这一类Aurora‑A降解剂对Aurora‑A的降解效果。CCK8细胞增殖实验及平板克隆形成实验证明这一类Aurora‑A降解剂可以有效抑制细胞增殖及克隆形成。SPR实验证明这一类Aurora‑A降解剂与Aurora‑A蛋白直接结合。
• Design and synthesis of selective degraders of EGFRL858R/T790M mutant
  作者：Xin Zhang、Fang Xu、Linjiang Tong、Tao Zhang、Hua Xie、Xiaoyun Lu、Xiaomei Ren、Ke Ding

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112199

  日期：2020.4

  based selective EGFRL858R/T790M (leucine 858 to arginine 858 mutation and threonine 790 to methionine 790) mutant degraders were designed and synthesized. One of the most potent compounds, 14o, effectively and selectively degraded EGFRL858R/T790M with an DC50 value of 5.9 nM, while did not show obvious effect on the wild-type protein. Further mechanism investigation revealed that the degradation was

  设计并合成了一系列基于PROTAC（针对嵌合体的蛋白水解作用）的选择性EGFR L858R / T790M（亮氨酸858至精氨酸858突变，苏氨酸790至蛋氨酸790）突变体降解物。最有效的化合物之一14o有效选择性地降解EGFR L858R / T790M，DC 50值为5.9 nM，而对野生型蛋白没有明显作用。进一步的机理研究表明，降解是通过泛素蛋白酶体途径介导的。化合物14o可用作开发基于EGFR L858R / T790M降解剂的新疗法的初始先导分子。