Nintedanib esylate | 656247-18-6

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: Nintedanib esylate
• 英文别名: ethanesulfonic acid;methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate
• CAS: 656247-18-6
• 化学式: C33H39N5O7S
• 分子量: 649.8
• InChiKey: ZNMRDZZRAFJOKY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >233°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.93
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  164
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

尼达尼布乙磺酸盐是一种多受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。它最初于2014年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并由勃林格殷格翰公司首次开发与销售。该药物已获FDA、欧洲药品管理局（EMA）和药品与医疗器械机构（PMDA）批准用于治疗特发性肺纤维化，且EMA还批准其用于非小细胞肺癌的治疗。

应用

尼达尼布乙磺酸盐是一种酪氨酸激酶抑制剂，可用作原料药，专门用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。

用途

尼达尼布乙磺酸盐是尼达尼布的一种盐形式。它不仅作为血管激酶抑制剂作用于治疗特发性肺纤维化，还能通过抑制血管形成过程辅助癌症治疗。

目标	值
VEGFR2 (无细胞测定)	13 nM
VEGFR3 (无细胞测定)	13 nM
VEGFR1 (无细胞测定)	34 nM
FGFR2 (无细胞测定)	37 nM
PDGFRα (无细胞测定)	59 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  camphor-10-sulfonic acid 、 Nintedanib esylate 以 水 为溶剂， 生成 (7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  10.1016/j.ijpharm.2024.124197

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.ijpharm.2024.124197
• 作为产物：
  描述：

  methyl (Z)-4-{[2-(N-methyl-2-(4-methylpiperazine-1-yl)acetamidoaniline)benzylidene]methyl acetate-2-yl}-3-nitrobenzoate 以87.9的产率得到Nintedanib esylate
  参考文献：
  名称：

  尼泰达尼的制备方法

  摘要：

  本发明揭示了一种尼泰达尼(Nintedanib，I)的制备方法，其制备步骤包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)与原苯甲酸三甲酯发生缩合反应得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)在缚酸剂的作用下发生取代反应生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次经还原和环合反应制得尼泰达尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

  公开号：

  CN104262232A

文献信息

• Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharma KG

  公开号：US06762180B1

  公开（公告）日：2004-07-13

  Indolinones of the formula having an inhibitory effect on receptor tyrosine kinases and cyclin/CDK complexes, as well as on the proliferation of endothelial cells and various tumor cells. Exemplary are: (a) 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinone, (b) 3-Z-[(1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-carbamoyl-2-indolinone, and (c) 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-metboxycarbonyl-2-indolinone.

  式子为的吲哚酮具有对受体酪氨酸激酶和细胞周期素/ CDK复合物的抑制作用，以及对内皮细胞和各种肿瘤细胞的增殖的抑制作用。例如：(a) 3-Z-[1-(4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺基)-1-苯基亚甲基]-6-乙氧羰基-2-吲哚酮，(b) 3-Z-[1-(4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺基)-1-苯基亚甲基]-6-氨基甲酰基-2-吲哚酮，和(c) 3-Z-[1-(4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺基)-1-苯基亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮。
• [DE] IN 6-STELLUNG SUBSTITUIERTE INDOLINONE, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL<br/>[EN] 6-POSITION SUBSTITUTED INDOLINE, PRODUCTION AND USE THEREOF AS A MEDICAMENT<br/>[FR] INDOLINONES SUBSTITUEES EN POSITION 6, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA

  公开号：WO2001027081A1

  公开（公告）日：2001-04-19

  Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R5 und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche Wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation von Endothelzellen und verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

  本发明涉及一般式（I）中R1至R5和X如权利要求1所定义的6-位取代的吲哚酮及其异构体和盐，特别是其生理上可接受的盐，具有有价值的药理学特性，特别是对各种受体酪氨酸激酶和环/ CDK复合物以及内皮细胞和各种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，含有这些化合物的药物，其使用和制备方法。
• J. Med. Chem. 2009, 52, 4466-4480
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• 尼泰达尼的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN104262232A

  公开（公告）日：2015-01-07

  本发明揭示了一种尼泰达尼(Nintedanib，I)的制备方法，其制备步骤包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)与原苯甲酸三甲酯发生缩合反应得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)在缚酸剂的作用下发生取代反应生成(Z)-4-[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次经还原和环合反应制得尼泰达尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
• 10.1016/j.ijpharm.2024.124197
  作者：Inoue, Tomoya、Maehara, Seito、Maruyama, Masato、Higaki, Kazutaka

  DOI：10.1016/j.ijpharm.2024.124197

  日期：——