5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1-茚酮肟 | 405554-55-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1-茚酮肟
• 英文名称: 1H-Inden-1-one, 5-(2-(4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-, oxime
• 英文别名: N-[5-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2,3-dihydroinden-1-ylidene]hydroxylamine
• CAS: 405554-55-4
• 化学式: C₂₇H₂₇N₅O₂
• 分子量: 453.5
• InChiKey: MLSAQOINCGAULQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.27
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为2mg/mL（透明溶液，加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  86.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

SB590885是一种有效的B-RAf抑制剂，在无细胞试验中的Ki值为0.16 nM。它对B-RAf的抑制选择性比c-RAf高11倍，且不对其他人类激酶产生抑制作用。

体外研究

SB590885在体外对B-RAf表现出显著更高的选择性，其Ki值分别为0.16 nM和1.72 nM。与之前描述的RAf/VEGFR激酶抑制剂BAY 439006相比，SB-590885是更有效的抑制剂（突变型B-RAf为38 nM，c-RAf为6 nM）。不同于多激酶抑制剂BAY43-9006，SB590885能够稳定致癌的B-RAf激酶域。在表达致癌B-RAfV600E 的Colo205、HT29、A375P、SKMEL28和MALME-3M细胞中，SB590885治疗有效抑制了ERK磷酸化，EC50值分别为28 nM、58 nM、290 nM、58 nM和190 nM。同样地，它也抑制了这些细胞的增殖，EC50值分别为0.1 μM、0.87 μM、0.37 μM、0.12 μM和0.15 μM。SB590885以BRAF突变体选择性的方式减弱了黑色素瘤细胞系的非贴壁依赖性生长，并且对B-RAf表现出高亲和力，Kd为0.3 nM。大多数具有BRAF V600E突变而缺乏CDK4突变(451Lu、WM35和WM983)的黑色素瘤细胞系高度敏感，IC50值均小于1 μM。增加的cyclin D1水平是由于基因组扩增介导了B-RAf V600E突变型黑色素瘤对SB590885产生的抗药性。

体内研究

在携带突变体B-RAf表达的A375P黑色素瘤细胞建立的小鼠异种移植模型中，SB590885给药显著降低了肿瘤的发生，并适度抑制了肿瘤生长。

特征

SB590885对B-RAf表现出显著的选择性。