5-氯-N-[(1S,2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 | 186392-40-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 5-氯-N-[(1S,2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
• 英文名称: CP 91149
• 英文别名: 5-chloro-N-[(1S,2R)-3-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-1H-indole-2-carboxamide；1H-Indole-2-carboxamide, 5-chloro-N-((1S,2R)-3-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl)-；5-chloro-N-[(2S,3R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-4-oxo-1-phenylbutan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide
• CAS: 186392-40-5
• 化学式: C₂₁H₂₂ClN₃O₃
• 分子量: 399.877
• InChiKey: HINJNZFCMLSBCI-PKOBYXMFSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-192°C
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  85.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

CP-91149在有葡萄糖存在时选择性地抑制糖原磷酸化酶（GP），IC50为0.13 μM。而在无葡萄糖存在的情况下，其作用效果低约5到10倍。

靶点

Target	Value
Glycogen phosphorylase (GP)	0.13 μM

体外研究

CP-91149对人肝糖原磷酸化酶A（HLGPa）的抑制作用比咖啡因高200倍（IC50 = 26 μM）。在胰高血糖素刺激下，CP-91149 (10-100 μM) 剂量依赖性地抑制肝糖分解，在离体大鼠肝细胞和原代人肝细胞中，IC50约为2.1 μM。此外，该化合物还有效抑制人肌肉磷酸化酶A和B的活性，IC50分别为0.2 μM和约0.3 μM。

CP-91149以2.5 μM处理可诱导肝细胞中磷酸化酶失活，并使糖原合成酶连续失活。在5 mM葡萄糖下，糖原合成增加7倍，在20 mM葡萄糖下则增加2倍。它还能够部分抵消磷酸化酶过表达的作用。

此外，CP-91149在A549细胞中IC50为0.5 μM，并能有效抑制大脑GP的活性。以10-30 μM剂量处理时，在A549和HSF55细胞中引起显著糖原积累。该化合物还能够增加HSF55细胞中的G1期细胞数量，减少S期数量，与p21和p27的表达一致。在非工程或GP过表达培养的人肌肉细胞中，它能促进GS（糖原合成酶）脱磷酸化和活化，但仅对缺乏糖原的细胞有效。

体内研究

CP-91149对糖尿病ob/ob小鼠以25-50 mg/kg口服给药可抑制肝糖分解，快速降低血糖水平至100-120 mg/dl，而不会产生低血糖症。在血糖正常的非糖尿病小鼠中不降低葡萄糖水平。

在非禁食的Goto-Kakizaki (GK) 大鼠体内，CP-91149结合CS-917给药可抑制肝糖原减少，并相对于CS-917单独给药时，更显著地降低血糖。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3(S),2(R)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrile 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 98.0h， 生成 5-氯-N-[(1S,2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  人肝糖原磷酸化酶的吲哚-2-羧酰胺抑制剂。

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jm980264k

文献信息

• Use of glycogen phosphorylase inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20030004162A1

  公开（公告）日：2003-01-02

  The invention provides methods of treating prophylactically an individual in whom Type 2 diabetes mellitus has not yet presented, but in whom there is an increased risk of developing such condition, which methods comprise administering to an individual in need thereof an effective amount of a glycogen phosphorylase inhibitor; effective amounts of a glycogen phosphorylase inhibitor and a non-glycogen phosphorylase inhibiting anti-diabetic agent; or effective amounts of a glycogen phosphorylase inhibitor and an anti-obesity agent. The invention further provides methods of treating prophylactically an individual in whom Type 2 diabetes mellitus has not yet presented, but in whom there is an increased risk of developing such condition, which methods comprise administering to an individual in need thereof a pharmaceutical composition comprising effective amounts of a glycogen phosphorylase inhibitor and a non-glycogen phosphorylase inhibiting anti-diabetic agent; or effective amounts of a glycogen phosphorylase inhibitor and an anti-obesity agent.

  本发明提供了一种预防性地治疗尚未出现2型糖尿病但存在发展为该病风险的个体的方法，该方法包括向需要该方法的个体施用有效量的糖原磷酸化酶抑制剂；有效量的糖原磷酸化酶抑制剂和非糖原磷酸化酶抑制的抗糖尿病剂；或者有效量的糖原磷酸化酶抑制剂和抗肥胖剂。本发明还提供了一种预防性地治疗尚未出现2型糖尿病但存在发展为该病风险的个体的方法，该方法包括向需要该方法的个体施用包含有效量的糖原磷酸化酶抑制剂和非糖原磷酸化酶抑制的抗糖尿病剂的药物组合物；或者有效量的糖原磷酸化酶抑制剂和抗肥胖剂。
• METHOD OF TREATING CANCER WITH AN ELEVATED GLYCOGEN CONTENT
  申请人：University of Kentucky Research Foundation

  公开号：US20200215031A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  A method of treating cancer is provided. The method includes administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound selected from the group consisting of a glycogen phosphorylase inhibitor, a glycogen synthase inhibitor, a glycogen degradation molecule, an anti-sense oligonucleotide that down-regulates glycogen synthesis, and combinations thereof, where the cancer includes elevated levels of glycogen.
• [EN] TREATMENT OF DIABETES<br/>[FR] TRAITEMENT DU DIABETE
  申请人：UNIV NEWCASTLE

  公开号：WO2006043036A2

  公开（公告）日：2006-04-27

  [EN] The invention provides a composition comprising therapeutically effective amounts of a first agent adapted to promote glucokinase activation and a second agent adapted to inhibit or inactivate glycogen phosphorylase, and optionally a pharmaceutically acceptable vehicle. The composition may be used for the treatment of diabetes. The invention further provides methods of treating patients suffering from diabetes, and also a delivery system for use in a gene therapy of diabetes sufferers.
  [FR] L'invention concerne une composition comprenant des quantités efficaces thérapeutiquement d'un premier agent permettant de promouvoir une activation de la glucokinase et un second agent conçu pour inhiber ou inactiver la phosphorylase du glycogène, et éventuellement un véhicule pharamceutiquement acceptable. La composition peut être utilisée pour le traitement du diabète. L'invention concerne en particulier des procédés pour traiter des patients souffrant du diabète, et également un système d'administration destiné à être utilisé dans une thérapie génique conçue pour les personnes souffrant de diabète.
• Indole-2-carboxamide Inhibitors of Human Liver Glycogen Phosphorylase
  作者：Dennis J. Hoover、Sheri Lefkowitz-Snow、Jana L. Burgess-Henry、William H. Martin、Sandra J. Armento、Ingrid A. Stock、R. Kirk McPherson、Paul E. Genereux、E. Michael Gibbs、Judith L. Treadway

  DOI：10.1021/jm980264k

  日期：1998.7.1