5alpha-孕甾-3alpha-醇-20-酮 | 516-54-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 5alpha-孕甾-3alpha-醇-20-酮
• 中文别名: 3Α-孕烷醇酮；四氢孕酮；5ALPHA-孕甾-3ALPHA-醇-20-酮；5α-孕甾-3α-醇-20-酮；5ALPHA-孕甾-3ALPHA-醇-2-酮
• 英文名称: tetrahydroprogesterone
• 英文别名: 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one；tetrahydrodeoxycorticosterone；allopregnanolone；brexanolone；5α-pregnane-3α-ol-20-one；1-(3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)ethanone；(3α,5α)-3-hydroxypregnan-20-one；3α-hydroxy-5α-pregnane-20-one；3α,5α-pregnanolone；allopreganolone；3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one；5α-pregnan-3α-ol-20-one；1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone
• CAS: 516-54-1
• 化学式: C₂₁H₃₄O₂
• 分子量: 318.5
• InChiKey: AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N

物化性质

• 熔点：
  176-178°
• 比旋光度：
  D +87.7° (abs alc)
• 沸点：
  431.2±18.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.053±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在氯仿中的溶解度为20 mg/mL，澄清，无色
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.95
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

Brexanolone通过非细胞色素（CYP）依赖的途径广泛代谢，主要通过三种主要途径：酮还原（通过醛酮还原酶）、葡萄糖醛酸化（通过UDP-葡萄糖醛酸基转移酶）和硫酸化（通过磺基转移酶）。这些代谢途径产生了三种主要循环代谢物，它们都是药理学上不活跃的，最终不会对药物的整体疗效产生影响。

Brexanolone is extensively metabolized by non-cytochrome (CYP) based pathways by way of three main routes - keto-reduction (via aldo-keto reductases), glucuronidation (via UDP-glucuronosyltransferases), and sulfation (via sulfotransferases). Three predominant circulating metabolites result from such metabolic pathways and they are all pharmacologically inactive and ultimately do not contribute to the overall efficacy of the medication.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在上市前的研究中，接受布瑞诺龙治疗的患者的肝功能检测异常并不常见。

In premarketing studies, liver test abnormalities were uncommon in patients receiving brexanolone (

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：由于brexanolone在乳汁中含量较低且口服生物利用度低，预计brexanolone不会对哺乳婴儿造成任何不良反应。如果母亲需要使用brexanolone，这并不是停止哺乳的理由。由于在brexanolone输注过程中可能会出现过度镇静或突然失去意识的情况，建议患者在输注过程中为任何在场的儿童提供单独的护理者。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和乳汁的影响：在一项针对12名健康女性进行的60小时brexanolone输注研究中，根据制造商的报告，没有关于对乳汁产生影响的报道。

◉ Summary of Use during Lactation:Because of the low amounts of brexanolone in milk and low oral bioavailability, brexanolone would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. If brexanolone is required by the mother, it is not a reason to discontinue breastfeeding. Because excessive sedation or sudden loss of consciousness can occur during brexanolone infusion, it is suggested that patients provide a separate caregiver for any child who is present during the infusion. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:In a study of 12 healthy women given a 60-hour infusion of brexanolone, there were no reports of effects on milk production according to the manufacturer.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

对于布瑞诺龙而言，记录的血浆蛋白结合率大于99%，且被确定与血浆浓度无关。

The plasma protein binding recorded for brexanolone is greater than 99% and was determined to be independent of plasma concentrations.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

已经确定，布瑞克诺兰在成人中的口服生物利用度大约为5%，这表明婴儿的暴露量也可能预期较低。

It has been determined that brexanolone has a low oral bioavailability of approximately <5% in adults, which suggests infant exposure would also be expected to be low.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予放射性标记的布瑞诺龙后，观察到47%的给药剂量主要以代谢物形式在粪便中回收，42%在尿液中回收，而不到1%以未改变的布瑞诺龙形式回收。

Following the administration of radiolabeled brexanolone, it was observed that 47% of the administrated dose was recovered largely as metabolites in the feces and 42% in urine, where less than 1% as recovered as unchanged brexanolone.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

布瑞诺龙（brexanolone）的分布容积大约为3升/千克，这个值表明其在组织中分布相对广泛。

The volume of distribution documented for brexanolone is approximately 3 L/kg, a value which suggests relatively extensive distribution into tissues.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

布瑞诺龙的总血浆清除率大约为1升/小时/千克。

The total plasma clearance determined for brexanolone is approximately 1 L/h/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25

制备方法与用途

生物活性

Allopregnanolone 是一种神经类固醇，由脑内的黄体酮合成。它是一种高效且有效的 GABAA 受体正向别构调节剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5alpha-孕甾-3alpha-醇-20-酮 在 4-二甲氨基吡啶 、 三氯氧磷 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二氯甲烷 、 四氢呋喃 、 叔丁醇 为溶剂， 生成 allopregnanolone phosphate disodium
  参考文献：
  名称：

  水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途

  摘要：

  本发明涉及生物医药技术领域。本发明提供了一类水溶性别孕烯醇酮衍生物(式1)。其中L为键或连接部分，W为水溶性基团。本发明提供的水溶性别孕烯醇酮衍生物化学性质稳定、水溶性好、在血浆或体内中可快速分解并释放出活别孕烯醇酮，产生药理作用。

  公开号：

  CN108517001A
• 作为产物：
  描述：

  孕烯醇酮 在 sodium chloride dihydrate 、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 葡萄糖 、 5 % Pd/CaCO3 、 氢气 、 nicotinamide adenine dinucleotide 、 glucose dehydrogenase from Bacillus subtilis QB₉₂₈ 、 hydroxysteroid dehydrogenase from Comamonas testosteroni 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 叔丁醇 为溶剂， 25.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 12.0h， 生成 5alpha-孕甾-3alpha-醇-20-酮
  参考文献：
  名称：

  Pd 和羟基类固醇脱氢酶催化氢化相结合高对映选择性和大规模生产熊去氧胆酸

  摘要：

  熊去氧胆酸（UDCA）是由市售的植物甾醇衍生的双纳尔醇通过六步工艺合成的，总产率为 57%。 UDCA 中 3,5,7-立体中心的绝对构型是通过在常温常压条件下进行的 Pd 催化和羟基类固醇脱氢酶 (HSDH) 催化的氢化来确定的。为了研究催化剂的立体选择性和区域选择性并评估产品的最终纯度，使用带电气溶胶检测 (CAD) 的 HPLC 合成并分析了所有潜在杂质。开发的工艺证明了成本效益以及大规模生产具有 ICH 级质量的 UDCA 的适用性。我们的 Pd 催化和 HSDH 催化氢化技术也可应用于 alphaxalone 和 brexanolone 的合成。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.4c00057

文献信息

• NEW STEROIDS HAVING INCREASED WATER SOLUBILITY AND RESISTANCE AGAINST METABOLISM, AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION
  申请人：BACKSTROM Torbjorn

  公开号：US20080119416A1

  公开（公告）日：2008-05-22

  Steroid compounds having increased resistance against metabolism and increased water solubility are disclosed, together with methods for their production. These substances are suitable for the manufacture of pharmaceuticals for the treatment of steroid related or steroid induced CNS disorders and for use in methods of prevention, alleviation or treatment of such disorders.

  揭示了具有增加代谢抵抗力和增加水溶性的类固醇化合物，以及它们的生产方法。这些物质适用于制造用于治疗与类固醇相关或类固醇诱导的中枢神经系统疾病的药物，并用于预防、缓解或治疗此类疾病的方法。
• 3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其用途
  申请人：南京诺瑞特医药科技有限公司

  公开号：CN112341511A

  公开（公告）日：2021-02-09

  本发明提供式I所示的3‑羟基‑5‑孕烷‑20酮衍生物或其药学上可接受的盐，及包含所述衍生物或其药学上可接受盐的药物组合物。本发明的衍生物或其药学上可接受的盐或包含上述衍生物或盐的药物组合物可以制备用于治疗中枢神经系统异常引起的疾病的药物。
• A new derivative for oxosteroid analysis by mass spectrometry
  作者：K. Rigdova、Y. Wang、M. Ward、W.J. Griffiths

  DOI：10.1016/j.bbrc.2014.01.190

  日期：2014.4

  Here we report a new method for oxosteroid identification utilizing "tandem mass tag hydrazine" (TMTH) carbonyl-reactive derivatisation reagent. TMTH is a reagent with a chargeable tertiary amino group attached through a linker to a carbonyl-reactive hydrazine group. Thirty oxosteroids were analysed after derivatisation with TMTH by electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS) and were found

  在这里，我们报告了一种利用“串联质量标签肼”(TMTH) 羰基反应衍生试剂鉴定含氧类固醇的新方法。TMTH 是一种带有可充电叔氨基的试剂，通过接头与羰基反应性肼基相连。用电喷雾电离质谱法 (ESI-MS) 用 TMTH 衍生后分析了 30 种含氧类固醇，发现与未衍生的分子相比，它们产生了高离子电流。衍生物的 ESI 串联质谱 (MS/MS) 分析产生了具有来自 TMT 组的特定质量报告离子的特征碎裂模式。将包含 TMTH 衍生化的鸟枪 ESI-MS 方法应用于尿液样本。
• Substrate Specificity and Inhibitor Sensitivity of Rabbit 20α-Hydroxysteroid Dehydrogenase
  作者：Satoshi Endo、Yuki Arai、Akira Hara、Yukio Kitade、Yasuo Bunai、Ossama El-Kabbani、Toshiyuki Matsunaga

  DOI：10.1248/bpb.b13-00342

  日期：——

  reduced the 3-keto group of only 5α-dihydrosteroids with 17β- or 20α/β-hydroxy group among 3-ketosteroids. In contrast, the enzyme reversibly and efficiently catalyzed the reduction of various 17- and 20-ketosteroids, including estrogen precursors (dehydroepiandrosterone, estrone and 5α-androstan-3β-ol-17-one) and tocolytic 5β-pregnane-3,20-dione. In addition to the progesterone inactivation, the formation

  在这项研究中，我们检查了兔20α-羟类固醇脱氢酶（AKR1C5）的底物特异性和抑制剂敏感性，该酶在孕激素失活终止妊娠中发挥作用。AKR1C5在3-酮类固醇中仅还原具有17β-或20α/β-羟基的5α-二氢类固醇的3-酮基。相比之下，该酶可逆地有效地催化各种17-和20-酮类固醇的还原，包括雌激素前体（脱氢表雄酮，雌酮和5α-雄烷-3β-ol-17-one）和解卵5β-孕烯3,20- dione。除孕激素失活外，AKR1C5的雌激素形成和生育溶性类固醇的代谢可能与其在兔分娩中的作用有关。AKR1C5还还原了各种非甾族羰基化合物，包括靛红，C型利钠肽受体和4-oxo-2-nonenal的拮抗剂，表明其在控制生物活性靛红和细胞毒性醛的解毒中的作用。AKR1C5被山茱emp醇和槲皮素等黄酮类化合物有效地和竞争性地抑制，表明其活性受摄入的黄酮类化合物的影响。
• [EN] LIPID PRODRUGS OF PREGNANE NEUROSTEROIDS AND USES THEREOF<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES DE NEUROSTÉROÏDES DE PRÉGNANE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：PURETECH HEALTH LLC

  公开号：WO2020028787A1

  公开（公告）日：2020-02-06

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a disclosed lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，以及其制药组合物、生产这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所述的脂质前药或其制药组合物。