Edotecarin | 174402-32-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: Edotecarin
• 英文别名: 12,13-dihydro-2,10-dihydroxy-6-N-(1-hydroxymethyl-2-hydroxyethylamino)-13-(β-D-glucopyranosyl)-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione；12-beta-D-glucopyranosyl-12,13-dihydro-2,10-dihydroxy-6-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione；6-N-(1-hydroxymethyl-2-hydroxy)ethylamino-12,13-dihydro-2,10-dihydroxy-12-(β-D-glucopyranosyl)-5H-indolo[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]-carbazole-5,7(6H)-dione；13-(1,3-dihydroxypropan-2-ylamino)-6,20-dihydroxy-3-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-3,13,23-triazahexacyclo[14.7.0.02,10.04,9.011,15.017,22]tricosa-1,4(9),5,7,10,15,17(22),18,20-nonaene-12,14-dione
• CAS: 174402-32-5
• 化学式: C₂₉H₂₈N₄O₁₁
• 分子量: 608.562
• InChiKey: QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N

物化性质

• 熔点：
  330° (dec)
• 比旋光度：
  D23 +117° (c = 0.8 in 1:1 acetonitrile/water)
• 沸点：
  1047.5±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.96±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  241
• 氢给体数：
  10
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

Edotecarin 不形成活性代谢物，也不是体外 P450 介导代谢的底物。

Edotecarin does not form active metabolites and is not a substrate for in vitro P450-mediated metabolism.

来源:DrugBank

制备方法与用途

生物活性

Edotecarin 是一种有效的拓扑异构酶 I 抑制剂，能够诱导单链 DNA 断裂，其 IC50 值为 50 nM。此外，它还能抑制蛋白激酶 C，IC50 值为 160 μM。

靶点

• 拓扑异构酶 I：IC50 值为 50 nM
• 蛋白激酶 C：IC50 值为 160 μM

体外研究

在人类结肠癌细胞（标记有3H胸腺嘧啶）的存在下，Edotecarin (0.6 μmol/L) 可以时间依赖性地增加 DNA-蛋白复合物的形成。

体内研究

Edotecarin 在小鼠颅内 D-456MG 胶质瘤模型中表现出显著的抗肿瘤作用。使用不同剂量（3 mg/kg 至 100 mg/kg）的 Edotecarin，其可使存活率提高 83%，并表现出强大的抗转移效果，导致肿瘤生长延迟，从最低剂量组（3 mg/kg）的 10.45 天到最高剂量组（100 mg/kg）的 24.83 天。

此外，与单药治疗相比，Edotecarin 联合伊立替康表现出更好的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Edotecarin 在 水 作用下， 以 propylene glycol 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 2,10-dihydroxy-12-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-12,13-dihydrofuro[3,4-c]indolo[2,3-a]carbazole-5,7-dione
  参考文献：
  名称：

  一种有效的基于瑞贝卡霉素的吲哚并咔唑拓扑异构酶I抑制剂的肠胃外制剂和热降解途径。

  摘要：

  描述了实用的和药学上可接受的肠胃外剂型1的开发。选择了一种助溶剂制剂策略，以实现通过静脉输液给药所需的1人剂量。为商业开发和II期临床供应选择的1的最终市场配方是将拓扑异构酶抑制剂溶解在50％丙二醇水溶液中的载体，其中50mM柠檬酸盐缓冲至pH 4。使用LC / MS，LC / MS / MS和NMR分析通过相对动力学和降解产物鉴定确定3-5的pH范围。

  DOI：

  10.1016/j.ijpharm.2010.01.004
• 作为产物：
  描述：

  2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖 在 palladium on activated charcoal 氢氧化钾 、 氯化亚砜 、 甲基叔丁基醚 、 氢气 、 甲基三辛基氯化铵 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 盐酸 、 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 5.0~65.0 ℃ 、275.79 kPa 条件下， 反应 38.0h， 生成 Edotecarin
  参考文献：
  名称：

  实用的有效的基于吲哚并咔唑的DNA拓扑异构酶抑制剂的合成

  摘要：

  DNA拓扑异构酶I抑制剂目前正在作为癌症化疗药物进行研究，其中吲哚并咔唑糖苷（1）已被确认为有前途的候选药物。描述了一种实用的，可扩展的1合成方法，该方法将细胞毒性化合物的分离仅限于最终产物的分离。收敛过程的特征是糖苷配基核心具有新的相转移促进的糖基化作用（4）；随后水解得到酸酐（8）。通过改进现有方法合成与8偶合的肼片段（3）。随后将偶联产物（2）氢化以提供1 通过直接结晶（> 99.3 A％）具有极高的纯度。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)00895-x

文献信息

• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。
• [EN] CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITING COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASE DÉPENDANT DE LA CYCLINE POUR LE TRAITEMENT D'AFFECTIONS MÉDICALES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021236650A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  This invention is in the area of cell cycle inhibiting compounds for the treatment of disorders involving abnormal cellular proliferation, and include selective CDK2 inhibitors for medical therapy and their pharmaceutically acceptable salts and compositions.

  这项发明涉及细胞周期抑制化合物领域，用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病，包括用于医学治疗的选择性CDK2抑制剂及其药用盐和组合物。
• [EN] CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES DÉPENDANTES DES CYCLINES
  申请人：SPV THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020140052A1

  公开（公告）日：2020-07-02

  Described herein are compounds and their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions thereof, methods of treatment, and medical uses. The compounds described herein are modulators of cyclin-dependent kinases, and are useful in the treatment or alleviation of protein kinase associated disorders, including cancer, infectious diseases, autoimmune diseases, or cardiovascular diseases.

  本文描述了化合物及其药用盐、药物组合物、治疗方法和医学用途。本文描述的化合物是细胞周期依赖性激酶的调节剂，并且在治疗或缓解蛋白激酶相关疾病方面具有用途，包括癌症、传染病、自身免疫疾病或心血管疾病。
• Synthesis and biological activities of NB-506 analogues modified at the glucose group
  作者：Mitsuru Ohkubo、Teruyuki Nishimura、Hiroshi Kawamoto、Masato Nakano、Teruki Honma、Tomoko Yoshinari、Hiroharu Arakawa、Hiroyuki Suda、Hajime Morishima、Susumu Nishimura

  DOI：10.1016/s0960-894x(00)00004-4

  日期：2000.3

  A new indolocarbazole compound, NB-506 (1), modified at the glucose group yielded a beta-D-glucopyranoside, J-107,088 (2), which showed potent anticancer activity. A beta-D-ribofuranoside, J-109,534 (3), was found to be 6 times more potent than J-107,088 at inhibiting topoisomerase I.

  在葡萄糖基团上修饰的新吲哚并咔唑化合物NB-506（1）产生了β-D-吡喃葡萄糖苷J-107,088（2），该化合物具有强大的抗癌活性。发现β-D-核呋喃糖苷J-109,534（3）在抑制拓扑异构酶I方面的效力是J-107,088的6倍。
• Synthesis and biological activities of NB-506 analogues: Effects of the positions of two hydroxyl groups at the indole rings
  作者：Mitsuru Ohkubo、Teruyuki Nishimura、Teruki Honma、Ikuko Nishimura、Satoru Ito、Tomoko Yoshinari、Hiroharu Arakawa、Hiroyuki Suda、Hajime Morishima、Susumu Nishimura

  DOI：10.1016/s0960-894x(99)00595-8

  日期：1999.12

  course of a study of 6-N-amino-substituted analogues of NB-506 (1), a more potent anticancer drug, J-109,404 (2), in which the formyl group of NB-506 was replaced with a 1,3-dihydroxypropane group, was reported. A study of further modification in the positions of two hydroxyl groups at the indole rings of 2 resulted in the discovery of a 2,10-dihydroxy analogue, J-107,088 (3), which is a promising anticancer

  在研究NB-506的6-N-氨基取代类似物的过程中，一种更有效的抗癌药物J-109,404（2），其中NB-506的甲酰基被1取代。报道了3-3-二羟基丙烷基团。进一步研究吲哚环2上两个羟基位置的进一步修饰，发现了2,10-二羟基类似物J-107,088（3），这是一种有前途的抗癌药物，其治疗范围比J-109404。