(S)-7-(4-fluorophenyl)-N2-(3-methoxy-4-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl)-N4-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diamine | 1263871-36-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: (S)-7-(4-fluorophenyl)-N2-(3-methoxy-4-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl)-N4-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diamine
• 英文别名: BMS-932481；Bms-932481；(7S)-7-(4-fluorophenyl)-2-N-[3-methoxy-4-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-4-N-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 1263871-36-8
• 化学式: C₂₄H₂₄FN₇O
• 分子量: 445.499
• InChiKey: NDVMOVOEROCRIO-SFHVURJKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  89.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-6-(甲基氨基)嘧啶-5-甲醛 在 N-甲基吡咯烷酮 、 环丁砜 、 三乙基硅烷 、 potassium phosphate 、 [(1S,2S)-N-(p-toluensulfonyl)-1,2-diphenylethanediamine](p-cymene)ruthenium (I) 、 甲酸 、 二氯[9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽]钯 、 硫酸 、 三氟化硼乙醚 、 氯化锆(IV) 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 (S)-7-(4-fluorophenyl)-N2-(3-methoxy-4-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl)-N4-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  通过乙烯基动力学动力学拆分对映体合成γ-分泌酶调节剂

  摘要：

  已开发出两种有效的通往γ-分泌酶调节剂BMS-932481的不对称途径，目前正在研究阿尔茨海默氏病。第一条途径的关键步骤涉及未官能化的三取代烯烃的挑战性对映选择性氢化，以建立苄基立体中心，这是在复杂基质上实现高选择性的极少数情况。第二条路线展示了乙烯基动态动力学拆分（VDKR）酮还原的第一个示例，其中羰基和可消旋的立体中心不是连续的，而是通过嘧啶环共轭的。这种转化不仅需要催化剂和底物的控制才能正确地建立两个立构中心，但是还必须使酮底物的不相邻的苄基中心比醇产物的邻中心更酸性，以使过程动态化。DFT计算通过可靠地预测所涉及中间体的相对酸度，帮助设计了这种新颖的VDKR途径。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.8b01734

文献信息

• Methods of treating cochlear synaptopathy
  申请人：PIPELINE THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US10925872B2

  公开（公告）日：2021-02-23

  The present application describes the use of gamma secretase inhibitors and gamma secretase modulators for the treatment of cochlear synaptopathy.

  本申请介绍了伽马分泌酶抑制剂和伽马分泌酶调节剂在治疗耳蜗突触病方面的应用。
• Identification and Preclinical Evaluation of the Bicyclic Pyrimidine γ-Secretase Modulator BMS-932481
  作者：Kenneth M. Boy、Jason M. Guernon、Dmitry S. Zuev、Li Xu、Yunhui Zhang、Jianliang Shi、Lawrence R. Marcin、Mendi A. Higgins、Yong-Jin Wu、Subramaniam Krishnananthan、Jianqing Li、Ashok Trehan、Daniel Smith、Jeremy H. Toyn、Jere E. Meredith、Catherine R. Burton、S. Roy Kimura、Tatyana Zvyaga、Xiaoliang Zhuo、Kimberley A. Lentz、James E. Grace、Rex Denton、John S. Morrison、Arvind Mathur、Charles F. Albright、Michael K. Ahlijanian、Richard E. Olson、Lorin A. Thompson、John E. Macor

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00541

  日期：2019.3.14

  A triazine hit identified from a screen of the BMS compound collection was optimized for potency, in vivo activity, and off-target profile to produce the bicyclic pyrimidine gamma-secretase modulator BMS-932481. The compound showed robust reductions of A beta(1-42) and A beta(1-40) in the plasma, brain, and cerebrospinal fluid of mice and rats. Consistent with the gamma-secretase modulator mechanism, increases in A beta(1-37) and A beta(1-38) were observed, with no change in the total amount of A beta(1-x) produced. No Notch-based toxicity was observed, and the overall preclinical profile of BMS-932481 supported its further evaluation in human clinical trials.
• METHODS OF TREATING COCHLEAR SYNAPTOPATHY
  申请人：PIPELINE THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US20190307746A1

  公开（公告）日：2019-10-10

  The present application describes the use of gamma secretase inhibitors and gamma secretase modulators for the treatment of cochlear synaptopathy.
• Enantioselective Synthesis of a γ-Secretase Modulator via Vinylogous Dynamic Kinetic Resolution
  作者：Neil A. Strotman、Antonio Ramirez、Eric M. Simmons、Omid Soltani、Andrew T. Parsons、Yu Fan、James R. Sawyer、Thorsten Rosner、Jacob M. Janey、Kristy Tran、Jun Li、Thomas E. La Cruz、Charles Pathirana、Alicia T. Ng、Joerg Deerberg

  DOI：10.1021/acs.joc.8b01734

  日期：2018.9.21

  pyrimidine ring. Not only did this transformation require both catalyst and substrate control to correctly establish the two stereocenters, but it also necessitated that the nonadjacent benzylic center of the ketone substrate be more acidic than that of the alcohol product to make the process dynamic. DFT computations aided the design of this novel VDKR pathway by reliably predicting the relative acidities

  已开发出两种有效的通往γ-分泌酶调节剂BMS-932481的不对称途径，目前正在研究阿尔茨海默氏病。第一条途径的关键步骤涉及未官能化的三取代烯烃的挑战性对映选择性氢化，以建立苄基立体中心，这是在复杂基质上实现高选择性的极少数情况。第二条路线展示了乙烯基动态动力学拆分（VDKR）酮还原的第一个示例，其中羰基和可消旋的立体中心不是连续的，而是通过嘧啶环共轭的。这种转化不仅需要催化剂和底物的控制才能正确地建立两个立构中心，但是还必须使酮底物的不相邻的苄基中心比醇产物的邻中心更酸性，以使过程动态化。DFT计算通过可靠地预测所涉及中间体的相对酸度，帮助设计了这种新颖的VDKR途径。