C646 | 328968-36-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: C646
• 英文别名: 4-[(4Z)-4-[[5-(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)furan-2-yl]methylidene]-3-methyl-5-oxopyrazol-1-yl]benzoic acid
• CAS: 328968-36-1
• 化学式: C₂₄H₁₉N₃O₆
• 分子量: 445.431
• InChiKey: HEKJYZZSCQBJGB-UNOMPAQXSA-N

物化性质

• 熔点：
  224-226℃
• 沸点：
  662.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>25mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  N
• 安全说明：
  S61
• 危险类别码：
  R50
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

C646是一种组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase）抑制剂，优先作用于p300，无细胞试验中Ki值为400 nM。它还能诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡与自噬。

靶点	值
p300/CBP (Cell-free assay)	400 nM(Ki)

体外研究

C646是一种组蛋白乙酰转移酶抑制剂，选择性作用于p300，Ki为400 nM。10 μM C646可在外源条件下抑制86%的p300。它也是传统的、可逆的p300抑制剂。

• 25 μM浓度的C646作用于细胞时会降低组蛋白 H3 和 H4 的乙酰化水平，并消除TSA诱导的乙酰化。
• 在对雄激素敏感的阉割性前列腺癌细胞系中，20 μM C646通过干扰AR和NF-kB通路诱导细胞凋亡。
• 作用于小鼠细胞时，C646会抑制全部H3K4me3动态乙酰化，并影响启动子和诱导基因的起始位点处RNA聚合酶II的相互作用及这些基因的激活。

体内研究

在弱灭绝训练后，将C646立即注入到ILPFC中可以增强恐惧消退记忆的整合。同时，在脊髓中处理C646能减弱机械痛和热痛觉过敏，并伴随COX-2表达的抑制。

特征

C646广泛用于癌细胞作为药理探针，有潜力应用于前列腺癌和肺癌治疗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  C646 、 炔丙胺 在 N-甲基吗啉 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.75h， 以12%的产率得到C646-yne
  参考文献：
  名称：

  表征赖氨酸乙酰基转移酶P300的小分子抑制剂的共价靶标。

  摘要：

  C646抑制赖氨酸乙酰基转移酶（KAT）p300和CBP，并代表了迄今为止确定的最有效和选择性的小分子KAT抑制剂。为了深入了解这种表观遗传探针的细胞活性，我们应用了化学蛋白质组学技术来鉴定C646化学型的共价靶标。通过建模和合成衍生化来开发可点击的类似物（C646-yne），该类似物与母体化合物相似地抑制p300，并能够富集结合的蛋白质。LC-MS / MS将C646-yne的主要共价靶标鉴定为高度富含半胱氨酸的蛋白质，后续研究发现C646在体外可抑制微管蛋白聚合。最后，我们提供证据表明C646的硫醇反应性可能会限制其拮抗细胞中乙酰化的能力。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00385

文献信息

• Methods and Compositions for Modulating P300/CBP Activity
  申请人：Marmorstein Ronen

  公开号：US20100216853A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  The present invention relates to a method for identifying compounds that modulate the activity of p300/CBP. Compounds of the invention are identified by designing or screening for a compound which binds to at least one amino acid residue of the newly identified lysine-CoA inhibitor binding site, L1 loop, electronegative pocket, or electronegative groove of the HAT domain of p300/CBP and testing the compound for its ability to modulate the activity of p300/CBP. Compositions and methods for preventing or treating diseases or disorders associated with p300/CBP are also provided as is a method for producing a semi-synthetic HAT domain.

  本发明涉及一种识别调节p300/CBP活性的化合物的方法。该发明的化合物是通过设计或筛选结合至新鉴定的赖氨酸-CoA抑制剂结合位点、L1环、电负性口袋或电负性槽的p300/CBP的HAT结构域的至少一个氨基酸残基的化合物来识别，并测试该化合物调节p300/CBP活性的能力。还提供了用于预防或治疗与p300/CBP相关的疾病或紊乱的组合物和方法，以及一种生产半合成HAT结构域的方法。
• USE OF HISTONE ACETYLTRANSFERASE INHIBITORS AS NOVEL ANTI-CANCER THERAPIES
  申请人：Alani Rhoda Myra

  公开号：US20130142887A1

  公开（公告）日：2013-06-06

  The present invention provides methods for treating cancer comprising inhibiting the activity of p300/CBP histone acetyltransferase (HAT). Also provided are p300/CBP HAT inhibitors for treating a subject having cancer. In addition, the present invention includes biomarkers for p300/CBP HAT inhibition, which are used to i) monitor the effectiveness of cancer therapy, and ii) identify anti-cancer agents for use in combination therapy.

  本发明提供了用于治疗癌症的方法，包括抑制p300/CBP组蛋白乙酰转移酶（HAT）的活性。同时，本发明还提供了用于治疗患有癌症的受试者的p300/CBP HAT抑制剂。此外，本发明包括用于p300/CBP HAT抑制的生物标志物，用于i）监测癌症治疗的有效性，和ii）识别用于联合治疗的抗癌剂。
• Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
  申请人：Yeda Research and Development Co. Ltd

  公开号：US10618963B2

  公开（公告）日：2020-04-14

  The present specification discloses a pharmaceutical composition comprising an active agent that causes reduction of the level of systemic immunosuppression in an individual for use in treating a disease, disorder, condition or injury of the CNS. The pharmaceutical composition is administered by a dosage regimen comprising at least one course of therapy, each course of therapy comprising in sequence a treatment session followed by an interval session of non-treatment.

  本说明书公开了一种药物组合物，该药物组合物包含一种活性剂，可降低个体的全身免疫抑制水平，用于治疗中枢神经系统的疾病、紊乱、病症或损伤。该药物组合物通过一个剂量方案给药，该剂量方案包括至少一个疗程，每个疗程依次包括一个治疗疗程和一个非治疗间隔疗程。
• Methods and pharmaceutical compositions for modulating autophagy in a subject in need thereof
  申请人：INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE)

  公开号：US11040052B2

  公开（公告）日：2021-06-22

  The present invention provides novel methods for the modulation of autophagy and the treatment of autophagy-related diseases, including cancer, neurodegenerative diseases, liver diseases, muscle diseases and pancreatitis.

  本发明提供了调节自噬和治疗自噬相关疾病（包括癌症、神经退行性疾病、肝脏疾病、肌肉疾病和胰腺炎）的新方法。
• Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
  申请人：Yeda Research and Development Co. Ltd

  公开号：US11492405B2

  公开（公告）日：2022-11-08

  The present specification discloses a pharmaceutical composition comprising an active agent that causes reduction of the level of systemic immunosuppression in an individual for use in treating a disease, disorder, condition or injury of the CNS. The pharmaceutical composition is administered by a dosage regimen comprising at least one course of therapy, each course of therapy comprising in sequence a treatment session followed by an interval session of non-treatment.

  本说明书公开了一种药物组合物，该药物组合物包含一种活性剂，可降低个体的全身免疫抑制水平，用于治疗中枢神经系统的疾病、紊乱、病症或损伤。 该药物组合物通过一个剂量方案给药，该剂量方案包括至少一个疗程，每个疗程依次包括一个治疗疗程和一个非治疗间隔疗程。