8-氯-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓-3-羧酸乙酯 | 78756-33-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 8-氯-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓-3-羧酸乙酯
• 中文别名: 氟马西尼杂质F；氟马西尼EP杂质F (不再提供)
• 英文名称: ethyl 8-chloro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate
• 英文别名: Ro 15-1310；ethyl 8-chloro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate；Ethyl 8-chloro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine-3-carboxylate；ethyl 8-chloro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate
• CAS: 78756-33-9
• 化学式: C₁₅H₁₄ClN₃O₃
• 分子量: 319.747
• InChiKey: QORLMYYHZLDYOR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  200-202 °C
• 沸点：
  554.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  64.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-氯-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓-3-羧酸乙酯 在 甲醇 、 锂硼氢 、 氯化亚砜 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 PWZ-031A
  参考文献：
  名称：

  合成新型咪唑并苯并二氮杂卓作为“地西p不敏感” GABAA受体药效基团的探针。

  摘要：

  描述了一系列新型咪唑并苯并二氮杂pine的合成及其对地西epa敏感（DS）和地西epa不敏感（DI）GABAA受体的亲和力。咪唑并苯二氮杂类是极少数对DI GABAA受体表现出高至中等效力的化学家族之一。尽管咪唑并二氮杂卓类（例如Ro 15-4513，20）是迄今为止描述的最有效的DI GABAA受体配体，但它们对DI与DS GABAA受体的选择性仅很小。先前对咪唑并苯并二氮杂卓的结构活性关系（SAR）研究表明，3位和8位对于与DI GABAA受体的高亲和力结合至关重要（J. Med。Chem。1993，36，479-490。J. Med J. Med。Chem。1993，36，1001-1006。J. Med。Chem。1993，36，1820-1830）。为了确定酯功能为何对DI位的高亲和力至关重要，我们合成了几种衍生物，这些衍生物在C（3）位置的酯以外具有取代基，包括3-烷基-，3-

  DOI：

  10.1021/jm00010a013
• 作为产物：
  描述：

  异氰基乙酸乙酯 在 sodium hydride 、 氯磷酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.83h， 以45%的产率得到8-氯-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓-3-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  GABAERGIC AGENTS TO TREAT MEMORY DEFICITS

  摘要：

  本发明提供了分子和方法，用于预防和/或治疗与记忆缺陷相关的疾病和/或提高认知能力。在一个首选实施例中，该发明包括化合物、盐和前药，用于预防和/或治疗这些疾病。

  公开号：

  US20060258643A1

文献信息

• Imidazodiazepines
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US05665718A1

  公开（公告）日：1997-09-09

  The invention relates to compounds of the formula ##STR1## wherein A together with the two carbon atoms denoted by .alpha. and .beta. is one of the residues ##STR2## Q is one of the residues ##STR3## R.sup.1 and R.sup.2 each independently are hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy-lower alkyl, (C.sub.3 -C.sub.6)-cycloalkyl, (C.sub.3 -C.sub.6)-cycloalkyl-lower alkyl, amino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl or aryl-lower alkyl or together with the nitrogen atom are a 5- to 8-membered membered heterocycle optionally containing a further hetero atom or a fused benzene ring, R.sup.3 is hydrogen and R.sup.4 is lower alkyl or R.sup.3 and R.sup.4 together are dimethylene or trimethylene and R.sup.5 and R.sup.6 each independently are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or nitro, the compounds of formula I having the (S) configuration with reference to the carbon atom denoted by .gamma. when R.sup.3 and R.sup.4 together are dimethylene or trimethylene, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. These compounds and salts have pronounced anxiolytic, anticonvulsant, muscle relaxant and sedative-hypnotic properties.

  本发明涉及具有以下公式的化合物：##STR1## 其中A与标记为α和β的两个碳原子共同构成##STR2##中的一个残基；Q是##STR3##中的一个残基；R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级羟基烷基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者与氮原子共同形成一个含有另外一种杂原子或一个融合的苯环的5至8成员的杂环；R3是氢，R4是低级烷基，或者R3和R4共同是亚甲基或三亚甲基；R5和R6各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；当R3和R4共同是亚甲基或三亚甲基时，相对于标记为γ的碳原子，本发明的公式I化合物具有(S)构型，以及它们的药物可接受的酸加成盐。这些化合物和盐具有显著的抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛和镇静催眠性质。
• An Improved Process for the Synthesis of 4<i>H</i>-Imidazo[1,5-<i>a</i>][1,4]benzo­diazepines
  作者：Jie Yang、Yun Teng、Shamim Ara、Sundari Rallapalli、James Cook

  DOI：10.1055/s-0028-1083358

  日期：——

  The construction of CNS active imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines has been improved in a one-pot annulation process. GABAA/Bz receptors - imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines - ethyl isocyanoacetate - annulation

  CNS活性咪唑并[1,5- a ] [1,4]苯并二氮杂卓的结构已通过一锅法制得。 GABA A / Bz受体-咪唑并[1,5- a ] [1,4]苯并二氮杂卓-异氰基乙酸乙酯-环化
• GABAERGIC RECEPTOR SUBTYPE SELECTIVE LIGANDS AND THEIR USES
  申请人：Cook James M.

  公开号：US20120295892A1

  公开（公告）日：2012-11-22

  Described herein are α3 or α2 or α2/α3 GABAergic receptor subtype selective ligands, pharmaceutical compositions, and methods of use of such ligands and compositions in treatment of anxiety disorders, epilepsy and schizophrenia with reduced sedative and ataxic side effects. In embodiments, such as α3 or α2 or α2/α3 GABAergic receptor subtype selective ligands lack ester linkages and may be thus relatively insensitive to hydrolysis by esterases.

  本文描述了α3或α2或α2/α3 GABA能受体亚型选择性配体、药物组合物以及使用这些配体和组合物治疗焦虑症、癫痫和精神分裂症的方法，具有减少镇静和共济失调副作用。在某些实施例中，例如α3或α2或α2/α3 GABA能受体亚型选择性配体不含酯键，因此相对不容易被酯酶水解。
• Synthesis and evaluation of imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine esters with high affinities and selectivities at "diazepam-insensitive" benzodiazepine receptors
  作者：Zi Qiang Gu、Garry Wong、Celia Dominguez、Brian R. de Costa、Kenner C. Rice、Phil Skolnick

  DOI：10.1021/jm00060a007

  日期：1993.4

  A series of imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine esters have been synthesized with varying ester side chains and 8-position substituents. The affinities of these compounds were evaluated at both "diazepam-insensitive" (DI) and diazepam-sensitive (DS) subtypes of the benzodiazepine receptor (BZR). A profound steric effect of the 3-position ester side chain moiety was observed on ligand affinity at DI.

  已经合成了具有不同酯侧链和8位取代基的一系列咪唑并[1,5-a] [1,4]苯并二氮杂酸酯。在苯二氮卓受体（BZR）的“对地西ze不敏感”（DI）和对地西epa敏感（DS）的亚型下评估了这些化合物的亲和力。观察到3-位酯侧链部分对DI处的配体亲和力具有深远的空间效应。相反，酯的大小对DS上的配体亲和力影响较小。在一系列的8-氯酯中，叔丁基酯化合物8对DI表现出最高的亲和力（Ki = 1.7 nM）。此外，在所检查的一系列叔丁酯中，在8位上的卤素导致配体亲和力和DI选择性的提高。8-硝基衍生物23和8-异硫氰酸根同源物25对DI和DS均具有高亲和力，但几乎没有亚型选择性（DI分别为10.8和2.7 nM，DS分别为14和3.7 nM）。8-叠氮基叔丁酯29显示出比相应的乙酯，原型DI配体1（Ro 15-4513）明显更高的亲和力（Ki = 0.43 nM）和选择性（DI / DS比为0.2）
• Novel benzodiazepine receptor partial agonists: oxadiazolylimidazobenzodiazepines
  作者：Frank Watjen、Raymond Baker、Mogens Engelstoff、Richard Herbert、Angus MacLeod、Anthony Knight、Kevin Merchant、Jonathan Moseley、John Saunders、Christopher J. Swain、Erik Wong、James P. Springer

  DOI：10.1021/jm00130a010

  日期：1989.10.1

  The synthesis and biochemical evaluation of a series of oxadiazole derivatives of imidazobenzodiazepines related to the benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 (2a) are reported. Although the oxadiazole ring is seen as an isosteric replacement for the ester linkage, significant differences in structure-activity trends were observed. Specifically, oxadiazoles 9-12 invariably had increased receptor efficacy

  报道了一系列与苯二氮卓拮抗剂Ro 15-1788（2a）有关的咪唑基苯并二氮杂卓的恶二唑衍生物的合成和生化评估。尽管恶二唑环被看作是酯键的等排替代物，但观察到结构活性趋势上的显着差异。具体而言，相对于相应的酯，恶二唑9-12始终具有增加的受体功效（通过测量GABA位移证明）。另外，与经典的激动剂如地西epa形成鲜明对比的是，通过7-而不是8-卤素取代基增强了对苯并二氮杂receptor受体的亲和力。根据最初基于2a的X射线结构的六点受体结合模型讨论了结果。为了比较，确定了分别具有6-氧代和6-苯基基团的两种代表性恶二唑衍生物10h和12o的晶体结构，并将数据纳入了改良的结合模型中，以说明这些化合物的更高功效。结论是2a的拮抗行为取决于酯羰基氧的氢键受体性质，而对于恶二唑系列，该位点位于咪唑氮上。