Decernotinib（VX-509）抑制剂 | 944842-54-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: Decernotinib（VX-509）抑制剂
• 中文别名: 地诺替尼
• 英文名称: (R)-2-((2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)-2-methyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)butanamide
• 英文别名: (R)-2-(2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)butanamide；2-(2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)butanamide；decernotinib；VX-509；(2R)-2-methyl-2-[[2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-N-(2,2,2-trifluoroethyl)butanamide
• CAS: 944842-54-0
• 化学式: C₁₈H₁₉F₃N₆O
• 分子量: 392.384
• InChiKey: ASUGUQWIHMTFJL-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 密度：
  1.363±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥16.95 mg/mL； ≥2.92 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  95.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Decernotinib (VX-509) 是一种有效的且选择性的 JAK3 抑制剂，其 Ki 值为 2.5 nM。与 JAK1、JAK2 和 TYK2 的作用相比，它分别表现出超过4倍的选择性。目前处于 Phase 2/3 阶段。

靶点

Target	Value
JAK3	2.5 nM (Ki)
JAK1	11 nM (Ki)
JAK2	13 nM (Ki)
TYK2	13 nM (Ki)

体外研究

在 HT-2 细胞中，Decernotinib 抑制了 IL-2 刺激下的 HT-2 STAT-5 磷酸化、人 T-细胞胚细胞增殖以及 CD40L/IL-4 引起的 B 细胞增殖。

体内研究

在胶原诱导的关节炎大鼠模型中，VX-509 (50 mg/kg, p.o.) 导致裸关节肿胀和爪重量剂量依赖性减轻，并改善了爪子组织病理学。在恶唑酮诱导的迟发性过敏小鼠模型中，VX-509 (50 mg/kg, p.o.) 显著抑制了耳朵水肿。在大鼠 HvG 模型中，VX-509 (50 mg/kg, p.o.) 导致腘淋巴结 (PLN) 增生剂量依赖性抑制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Decernotinib（VX-509）抑制剂 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 重水 作用下， 反应 36.0h， 生成 (2R)-2-[[6-deuterio-2-(2,4,6-trideuterio-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-methyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)butanamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING AZAINDOLES
  [FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR PRODUIRE DES AZAINDOLES

  摘要：

  公开号：

  WO2013006634A9
• 作为产物：
  描述：

  (R)-2-methyl-2-(2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-ylamino)butanoic acid 在 水 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 11.5h， 生成 Decernotinib（VX-509）抑制剂
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING AZAINDOLES
  [FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR PRODUIRE DES AZAINDOLES

  摘要：

  公开号：

  WO2013006634A9

文献信息

• [EN] METHODS FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES AND PHARMACEUTICAL COMBINATIONS USEFUL THEREFOR<br/>[FR] MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES INFLAMMATOIRES ET COMBINAISONS PHARMACEUTIQUES UTILES POUR CELLES-CI
  申请人：VERTEX PHARMA

  公开号：WO2013070606A1

  公开（公告）日：2013-05-16

  The present invention provides method of treating or lessening the severity of a disease selected from spondyloarthropathy, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, or any combination thereof comprising the administration of a compound of Formula I and an optional co-therapy (e.g., chemotherapy agent, DMARD, or any combination thereof). The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I, a method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I, and a method of administering a pharmaceutical composition comprising a solid form of a compound of Formula I.

  本发明提供了一种治疗或减轻脊柱关节病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎或其任意组合所选择的疾病严重程度的方法，包括给予化合物I式和一个可选的联合治疗（例如，化疗药剂、DMARD或其任意组合）的管理。本发明还提供了一种包括化合物I式的药物组合物，一种制造包括化合物I式的药物组合物的方法，以及一种给予包括化合物I式固体形式的药物组合物的方法。
• [EN] METHODS FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES AND PHARMACEUTICAL COMBINATIONS USEFUL THEREFOR<br/>[FR] MÉTHODES POUR TRAITER DES MALADIES INFLAMMATOIRES ET COMBINAISONS PHARMACEUTIQUES UTILES A CETTE FIN
  申请人：VERTEX PHARMA

  公开号：WO2014074471A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The present invention provides a method of treating psoriasis comprising the administration of a compound of Formula I or a compound of Formula I and a co-therapy, and administrations of pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I).

  本发明提供了一种治疗牛皮癣的方法，包括给予化合物I的方法或给予化合物I和辅助疗法的方法，以及给予包含化合物I的药物组合物的方法。
• VX-509 (Decernotinib)-Mediated CYP3A Time-Dependent Inhibition: An Aldehyde Oxidase Metabolite as a Perpetrator of Drug-Drug Interactions
  作者：C. Zetterberg、F. Maltais、L. Laitinen、S. Liao、H. Tsao、A. Chakilam、N. Hariparsad

  DOI：10.1124/dmd.116.071100

  日期：2016.7.8

  (R)-2-((2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)-2-methyl- N -(2,2,2-trifluoroethyl)butanamide (VX-509, decernotinib) is an oral Janus kinase 3 inhibitor that has been studied in patients with rheumatoid arthritis. Patients with rheumatoid arthritis often receive multiple medications, such as statins and steroids, to manage the signs and symptoms of comorbidities, which increases the chances of drug-drug interactions (DDIs). Mechanism-based inhibition is a subset of time-dependent inhibition (TDI) and occurs when a molecule forms a reactive metabolite which irreversibly binds and inactivates drug-metabolizing enzymes, potentially increasing the systemic load to toxic concentrations. Traditionally, perpetrating compounds are screened using human liver microsomes (HLMs); however, this system may be inadequate when the precipitant is activated by a non–cytochrome P450 (P450)–mediated pathway. Even though studies assessing competitive inhibition and TDI using HLM suggested a low risk for CYP3A4-mediated DDI in the clinic, VX-509 increased the area under the curve of midazolam, atorvastatin, and methyl-prednisolone by approximately 12.0-, 2.7-, and 4.3-fold, respectively. Metabolite identification studies using human liver cytosol indicated that VX-509 is converted to an oxidative metabolite, which is the perpetrator of the DDIs observed in the clinic. As opposed to HLM, hepatocytes contain the full complement of drug-metabolizing enzymes and transporters and can be used to assess TDI arising from non-P450–mediated metabolic pathways. In the current study, we highlight the role of aldehyde oxidase in the formation of the hydroxyl-metabolite of VX-509, which is involved in clinically significant TDI-based DDIs and represents an additional example in which a system-dependent prediction of TDI would be evident.

  (R)-2-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(VX-509，德卡索地尼)是一种口服的Janus激酶3抑制剂，已在类风湿性关节炎患者中进行了研究。类风湿性关节炎患者通常接受多种药物治疗，如降脂药和皮质类固醇，以管理共病症状，这增加了药物-药物相互作用(DDI)的可能性。基于机制的抑制是时间依赖性抑制(TDI)的一种，当分子形成活性代谢物，不可逆地结合并灭活药物代谢酶时，可能导致全身负荷增加至毒性浓度。传统上，使用人肝微粒体(HLM)筛选产生化合物；然而，当引发物通过非细胞色素P450(P450)介导的途径激活时，这一系统可能不足。尽管使用HLM评估竞争性抑制和TDI的研究表明，临床中由CYP3A4介导的DDI风险较低，但VX-509使咪达唑仑、阿托伐他汀和甲基泼尼松龙的曲线下面积分别增加了约12.0倍、2.7倍和4.3倍。使用人肝细胞质进行的代谢物鉴定研究表明，VX-509被转化为一种氧化代谢物，这是临床观察到的DDI的制造者。与HLM不同，肝细胞含有完整的药物代谢酶和转运蛋白，可用于评估由非P450介导的代谢途径产生的TDI。在本研究中，我们强调了醛氧化酶在形成VX-509的羟基代谢物中的作用，该代谢物涉及临床重要的基于TDI的DDI，并代表了TDI的系统依赖性预测的另一个例子。
• Discovery of VX-509 (Decernotinib): A Potent and Selective Janus Kinase 3 Inhibitor for the Treatment of Autoimmune Diseases
  作者：Luc J. Farmer、Mark W. Ledeboer、Thomas Hoock、Michael J. Arnost、Randy S. Bethiel、Youssef L. Bennani、James J. Black、Christopher L. Brummel、Ananthsrinivas Chakilam、Warren A. Dorsch、Bin Fan、John E. Cochran、Summer Halas、Edmund M. Harrington、James K. Hogan、David Howe、Hui Huang、Dylan H. Jacobs、Leena M. Laitinen、Shengkai Liao、Sudipta Mahajan、Valerie Marone、Gabriel Martinez-Botella、Pamela McCarthy、David Messersmith、Mark Namchuk、Luke Oh、Marina S. Penney、Albert C. Pierce、Scott A. Raybuck、Arthur Rugg、Francesco G. Salituro、Kumkum Saxena、Dean Shannon、Dina Shlyakter、Lora Swenson、Shi-Kai Tian、Christopher Town、Jian Wang、Tiansheng Wang、M. Woods Wannamaker、Raymond J. Winquist、Harmon J. Zuccola

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00301

  日期：2015.9.24

  signaling kinase in immune cells, and identified multiple scaffolds showing good inhibitory activity for this kinase. A particular scaffold of interest, the 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine series (7-azaindoles), was selected for further optimization in part on the basis of binding affinity (Ki) as well as on the basis of cellular potency. Optimization of this chemical series led to the identification of VX-509

  尽管存在几种治疗选择，但是仍然需要针对多种自身免疫疾病的更有效，安全和方便的治疗方法。靶向Janus酪氨酸激酶（JAKs）在细胞信号传导反应中起着重要作用，并且可以促进与疾病相关的异常免疫功能，它已成为开发新型自身免疫性疾病疗法的一种新颖且有吸引力的方法。我们针对免疫细胞中的关键信号激酶JAK3筛选了我们的化合物文库，并鉴定了多个支架对该支架表现出良好的抑制活性。选择了特定的目标支架1 H-吡咯并[2,3- b ]吡啶系列（7-氮杂吲哚），部分基于结合亲和力（K i）以及细胞效能的基础上。该化学系列的优化导致鉴定出一种新型，有效和选择性的JAK3抑制剂VX-509（地加罗非尼），与大鼠移植模型（HvG）相比，它在大鼠宿主体内显示出良好的疗效。基于这些发现，看来VX-509为治疗多种自身免疫性疾病提供了潜力。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMBINATIONS USEFUL FOR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS<br/>[FR] COMBINAISONS PHARMACEUTIQUES UTILES POUR TRAITER LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
  申请人：VERTEX PHARMA

  公开号：WO2014201332A1

  公开（公告）日：2014-12-18

  The present invention provides a method of treating or lessening the severity of a disease or disorder mediated by an abnormal immune response (e.g., rheumatoid arthritis) comprising the administration of a compound of Formula I and a corticosteroid.

  本发明提供了一种治疗或减轻由异常免疫反应介导的疾病或紊乱严重程度的方法（例如类风湿关节炎），包括给予化合物I式和皮质类固醇的管理。