Akt Inhibitor V, Triciribine | 35943-35-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: Akt Inhibitor V, Triciribine
• 英文别名: 2-(5-amino-7-methyl-2,6,7,9,11-pentazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-2-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
• CAS: 35943-35-2
• 化学式: C₁₃H₁₆N₆O₄
• 分子量: 320.3
• InChiKey: HOGVTUZUJGHKPL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  207 °C (decomp)
• 沸点：
  459.21°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2633 (rough estimate)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.6
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319

制备方法与用途

概述

曲西瑞宾是一种小分子DNA合成抑制剂。它能抑制Akt的IC50为130nM，并且对HIV-1的IC50为20 nM，但不对PI3K/PDK1产生抑制作用；在缺乏腺苷激酶的细胞中活性降低约5000倍。低浓度下曲西瑞宾表现出抗病毒和抗癌活性，能够有效抑制高表达Akt的移植瘤小鼠中的肿瘤生长，并降低高度Akt磷酸化的黑素瘤细胞存活率，增强ad-PUMA介导的抑制肿瘤作用。另外，在与ad-PUMA联合使用时，显著抑制体内人黑素瘤的生长。曲西瑞宾已应用于II期临床试验治疗黑素瘤患者。

近日美国研究发现，抗癌药曲西瑞宾能够延缓或逆转致死性肺纤维化和肺动脉高压病。

物理性质

• 外观：淡黄色固体
• 溶解度：难溶于水

生物活性

曲西瑞宾（代号：MK-2206）是一种强效、高特异性的非ATP竞争结合的Akt变构抑制剂，作用于Akt1, 2, 3的IC50分别是5.3 nM, 12 nM, 和65 nM。在临床前实验中，MK-2206展现广泛抗肿瘤活性，并与分子靶向药物如厄洛替尼或拉帕替尼联合使用能够协同性抑制人肿瘤细胞系的体外增殖。此外，在肺癌NCI-H460或卵巢癌A2780细胞内，MK-2206与拓扑异构酶抑制剂阿霉素、喜树碱，抗代谢药gemcitabine和5-氟脲嘧啶，抗微管药docetaxel以及DNA交联剂carboplatin等联合使用时表现出协同反应。体内实验中，MK-2206与上述药物联用显著增强抗肿瘤效果，并表现出良好的耐受性，即使剂量高达60mg QOD（血浆药物浓度）。另外，处理人神经胶质瘤细胞系LN229和T98G后，曲西瑞宾诱导了稳定且浓度依赖的自噬活性。

作用靶点

• Akt
• HIV-1
  • IC50: 130 nM
• IC50 for HIV-1: 20 nM

研究发现抗癌药曲西瑞宾或可治致死性肺病

近日，乔治亚大学的研究人员发现抗肿瘤药物曲西瑞宾能够延缓或逆转致命的肺纤维化和肺动脉高压。这些疾病是血流动力学和病理生理状态的异常表现。

在该项研究中，研究人员通过小鼠模型模拟人类肺部的纤维化与肺动脉高压，并评估了曲西瑞宾的作用。之前的研究表明，曲西瑞宾能够抑制Akt1蛋白的产生。Akt1对于肌成纤维细胞的部分发育至关重要，这些细胞会迁移到损伤部位促进修复，但若失调会导致瘢痕形成和功能性血管系统受损。

研究人员每天注射一次曲西瑞宾给患病小鼠，并观察到肺部疤痕特征及肺血管系统损失均显著缓解，部分小鼠的肺功能恢复至正常。进一步实验中，通过敲除Akt1途径的小鼠发现，缺乏Akt1的小鼠未表现出任何纤维化或高压症状，这验证了Akt1在此两种疾病中的关键作用。

然而，研究者指出这项研究仅为初步结果，未来仍需更多研究来评估曲西瑞宾对肺纤维化和肺动脉高压患者的效果。

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] PROCESSES FOR MAKING TRIAZOLO[4,5D] PYRAMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PREPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLO [4,5 D] PYRIMIDINE ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CORVUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018183965A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are, inter alia, methods for making triazolo[4,5]pyramidine derivatives and intermediates thereof that are useful for treating diseases.

  本文提供了制备三氮杂[4,5]吡啶衍生物及其中间体的方法，这些衍生物对治疗疾病有用。