N-allyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | 653604-86-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-allyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
• 英文别名: 6-Isoquinolinamine, 1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-propenyl)-；2-prop-2-enyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine
• CAS: 653604-86-5
• 化学式: C₁₂H₁₆N₂
• 分子量: 188.272
• InChiKey: VPFQVSORVQNFIV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  29.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-allyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 6-[N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-propenyl)-6-isoquinolinyl)carbamyl]-2-naphthalenecarboxamidine
  参考文献：
  名称：

  在尿激酶的有效的，选择性的2-萘啶抑制剂的开发中鉴定新的结合相互作用。N-苯基酰胺6取代的合成，结构分析和SAR。

  摘要：

  描述了丝氨酸蛋白酶尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA或尿激酶）的6-取代的2-萘啶抑制剂的制备和生物学活性的评估。基于合成考虑和取代基载体的建模，选择2-萘甲啶作为起始点。发现在6-位的苯基酰胺可改善结合。用其他两个原子的连接子取代酰胺被证明是无效的。苯基本身位于S1'亚位点附近；苯基上的取代基进入S1'和其他远处的结合区域。定义了三个新的相互作用点，并通过环取代进行了探索。使用4-烷基氨基形成与Asp60A羧酸盐接触溶剂的盐桥，从而提高了对K（i）= 40 nM的亲和力。抑制剂也进入两个疏水区域。一种相互作用的特征是紧密的疏水配合，由一个由His57和His99定义的小酒窝制成。较弱的，较不特异的相互作用涉及烷基到达Val41和Cys42-Cys58二硫化物附近的宽大的质子侧蛋白结合区，从而置换水分子并导致较小的活性增加。许多抑制剂进入这三个区域中的两个。亲和力范围低至K（i）= 6 nM，许多化合物的K（i）<100

  DOI：

  10.1021/jm0300072
• 作为产物：
  描述：

  N-allyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 在 potassium carbonate 、 1,1'-dioctyl-4,4'-bipyridinium dibromide 、 sodium sulfate 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N-allyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  参考文献：
  名称：

  在尿激酶的有效的，选择性的2-萘啶抑制剂的开发中鉴定新的结合相互作用。N-苯基酰胺6取代的合成，结构分析和SAR。

  摘要：

  描述了丝氨酸蛋白酶尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA或尿激酶）的6-取代的2-萘啶抑制剂的制备和生物学活性的评估。基于合成考虑和取代基载体的建模，选择2-萘甲啶作为起始点。发现在6-位的苯基酰胺可改善结合。用其他两个原子的连接子取代酰胺被证明是无效的。苯基本身位于S1'亚位点附近；苯基上的取代基进入S1'和其他远处的结合区域。定义了三个新的相互作用点，并通过环取代进行了探索。使用4-烷基氨基形成与Asp60A羧酸盐接触溶剂的盐桥，从而提高了对K（i）= 40 nM的亲和力。抑制剂也进入两个疏水区域。一种相互作用的特征是紧密的疏水配合，由一个由His57和His99定义的小酒窝制成。较弱的，较不特异的相互作用涉及烷基到达Val41和Cys42-Cys58二硫化物附近的宽大的质子侧蛋白结合区，从而置换水分子并导致较小的活性增加。许多抑制剂进入这三个区域中的两个。亲和力范围低至K（i）= 6 nM，许多化合物的K（i）<100

  DOI：

  10.1021/jm0300072

文献信息

• Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：EP1181954A2

  公开（公告）日：2002-02-27

  Compositions comprising a lipid lowering agent selected from cholesterol biosynthesis inhibitors, bile acid sequestrants, fibrates, cholesterol absorption inhibitors, and niacin; and an inhibitor of microsomal triglyceride transfer protein for treating atherosclerosis, obesity and related diseases.

  包含一种降脂药的组合物，该降脂药选自胆固醇生物合成抑制剂、胆汁酸螯合剂、纤维酸盐、胆固醇吸收抑制剂和烟酸；以及一种微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、肥胖症和相关疾病。
• BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：EP0832069B1

  公开（公告）日：2003-03-05
• US5919795A
  申请人：——

  公开号：US5919795A

  公开（公告）日：1999-07-06
• [EN] BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION<br/>[FR] DERIVES DE BIPHENYL-2-ACIDE CARBOXYLIQUE-TETRAHYDRO-ISOQUINOLEINE-6-YL AMIDES, PREPARATION DE CES AMIDES ET UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PROTEINE DE TRANSFERT DE TRIGLYCERIDE MICROSOMAL ET/OU DE LA SECRETION D'APOLIPOPROTEINES B (Apo B)
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：WO1996040640A1

  公开（公告）日：1996-12-19

  (EN) Compounds of formula (I), wherein X is CH2, CO, CS or SO2; Y is selected from: a direct link, aliphatic hydrocarbylene radicals having up to 20 carbon atoms, which radical may be mono-substituted by hydroxy, (C1-C10)alkoxy, (C1-C10)acyl, (C1-C10)acyloxy, or (C6-C10)aryl, NH, and O, provided that if X is CH2, Y is a direct link; Z is selected from the following groups: (1) H, halo, cyano, (2) hydroxy, (C1-C10)alkoxy, (C1-C10)alkylthio, (C1-C10)acyl, thiophenylcarbonyl, (C1-C10)alkoxycarbonyl, (3) (C1-C10)alkylamino, di(C1-C10)alkylamino, (C6-C10)aryl(C1-C10)alkylamino, provided that Y is not O or NH, (4) unsubstituted vinyl, (C6-C10)aryl, (C3-C8)cycloalkyl and fused benz derivatives thereof, (C7-C10)polycycloalkyl, (C4-C8)cycloalkenyl, (C7-C10)polycycloalkenyl, (5) (C6-C10)aryloxy, (C6-C10)arylthio, (C6-C10)aryl(C1-C10)alkoxy, (C6-C10)aryl(C1-C10)alkylthio, (C3-C8)cycloalkyloxy, (C4-C8)cycloalkenyloxy, (6) heterocyclyl selected from the group consisting of monocyclic radicals and fused polycyclic radicals, wherein said radicals contain a total of from 5 to 14 ring atoms, wherein said radicals contain a total of from 1 to 4 ring heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur, and wherein the individual rings of said radicals may be independently saturated, partially unsaturated, or aromatic, provided that if X is CH2, Z is H or is selected from groups (4) and (6), wherein, when Z contains one or more rings, said rings may each independently bear 0 to 4 substituents independently selected from halo, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thioxo, aminosulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, halophenylthio, benzyl, benzyloxy, (C1-C10)alkyl, (C1-C10)alkoxy, (C1-C10)alkoxycarbonyl, (C1-C10)alkylthio, (C1-C10)alkylamino, (C1-C10)alkylaminocarbonyl, di(C1-C10)alkylamino, di(C1-C10)alkylaminocarbonyl, di(C1-C10)alkylamino(C1-C10)alkoxy, (C1-C3)perfluoroalkyl, (C1-C3)perfluoroalkoxy, (C1-C10)acyl, (C1-C10)acyloxy, (C1-C10)acyloxy(C1-C10)alkyl, and pyrrolidinyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. This invention relates to compounds which are inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion, and which are accordingly useful for the prevention and treatment of atherosclerosis and its clinical sequelae, for lowering serum lipids, and related diseases. The invention further relates to compositions comprising the compounds and to methods of treating atherosclerosis, obesity, and related diseases and/or conditions with the compounds.(FR) Cette invention concerne des composés représentés par la formule (I) ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Dans la formule (I), X est CH2, CO, CS ou SO2, Y est sélectionné dans le groupe constitué par (a) une liaison directe, (b) des radicaux aliphatiques d'hydrocarbylène ayant jusqu'à 20 atome de carbone, ces radicaux pouvant être mono-substitués par hydroxy, (C1-C10)alkoxy, (C1-C10)acyle, (C1-C10)acyloxy ou (C6-C10)aryle, (c) NH, et O, à condition que lorsque X est CH2, Y soit une liaison directe; Z est sélectionné dans l'ensemble des groupes suivants: (1) H, halo, cyano, (2) hydroxy, (C1-C10)alkoxy, (C1-C10)alkylthio, (C1-C10)acyle, thiophénylcarbonyle, (C1-C10)alkoxycarbonyle, (3) (C1-C10)alkylamino, di(C1-C10)alkylamino, (C6-C10)aryle(C1-C10)alkylamino, à condition que Y ne soit ni O ni NH, (4) vinyle non substitué, (C6-C10)aryle, (C3-C8)cycloalkyle et ses dérivés benzo condensés, (C7-C10)polycycloalkyle, (C4-C8)cycloalkényle, (C7-C10)polycycloalkényle, (5) (C6-C10) aryloxy, (C6-C10)arylthio, (C6-C10)aryle(C1-C10)alkoxy, (C6-C10)aryle(C1-C10)alkylthio, (C3-C8)cycloalkyloxy, (C4-C8)cycloalkényloxy, (6) hétérocyclyle sélectionné dans le groupe constitué de radicaux monocycliques et de radicaux polycycliques condensés, lesdits radicaux contenant un total de 5 à 14 atomes cycliques, lesdits radicaux contenant un total de 1 à 4 hétéroatomes cycliques sélectionnés indépendamment parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, et les noyaux individuels desdits radicaux pouvant être indépendamment saturés, partiellement insaturés ou aromatiques, à condition que si X est CH2, alors Z soit H ou soit choisi parmi les groupes (4) et (6), où, lorsque Z contient un ou plusieurs noyaux, lesdits noyaux peuvent porter chacun indépendamment de 0 à 4 substituants sélectionnés indépendamment parmi halo, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thioxo, aminosulfonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, halophénylthio, benzyle, benzyloxy, (C1-C10)alkyle, (C1-C10)alkoxy, (C1-C10)alkoxycarbonyle, (C1-C10)alkylthio, (C1-C10)alkylamino, (C1-C10)alkylaminocarbonyle, di(C1-C10)alkylamino, di(C1-C10)alkylaminocarbonyle, di(C1-C10)alkylamino(C1-C10)alkoxy, (C1-C3)perfluoroalkyle, (C1-C3)perfluoroalkoxy, (C1-C10)acyle, (C1-C10)acyloxy, (C1-C10)acyloxy(C1-C10)alkyle et pyrrolidinyle. Cette invention se rapporte à des composés qui sont des inhibiteurs de la protéine de transfert de triglycéride microsomal et/ou de la sécrétion d'apolipoprotéines B (Apo B), et qui de ce fait s'avèrent utiles s'agissant de la prévention et du traitement de l'athérosclérose et de ses séquelles cliniques, de la réduction des lipides sériques et du traitement des maladies associées. Cette invention se rapporte en outre à des compositions contenant lesdits composés ainsi qu'à des procédés de traitement, avec ces composés, de l'athérosclérose, de l'obésité, et de maladies et/ou de troubles associés.
• Identification of Novel Binding Interactions in the Development of Potent, Selective 2-Naphthamidine Inhibitors of Urokinase. Synthesis, Structural Analysis, and SAR of <i>N</i>-Phenyl Amide 6-Substitution
  作者：Michael D. Wendt、Todd W. Rockway、Andrew Geyer、William McClellan、Moshe Weitzberg、Xumiao Zhao、Robert Mantei、Vicki L. Nienaber、Kent Stewart、Vered Klinghofer、Vincent L. Giranda

  DOI：10.1021/jm0300072

  日期：2004.1.1

  relevant serine proteases. Also, some selectivity against trypsin was generated via the interaction with Asp60A. X-ray structures of many of these compounds were used to inform our inhibitor design and to increase our understanding of key interactions. In combination with our exploration of 8-substitution patterns, we have identified a number of novel binding interactions for uPA inhibitors.

  描述了丝氨酸蛋白酶尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA或尿激酶）的6-取代的2-萘啶抑制剂的制备和生物学活性的评估。基于合成考虑和取代基载体的建模，选择2-萘甲啶作为起始点。发现在6-位的苯基酰胺可改善结合。用其他两个原子的连接子取代酰胺被证明是无效的。苯基本身位于S1'亚位点附近；苯基上的取代基进入S1'和其他远处的结合区域。定义了三个新的相互作用点，并通过环取代进行了探索。使用4-烷基氨基形成与Asp60A羧酸盐接触溶剂的盐桥，从而提高了对K（i）= 40 nM的亲和力。抑制剂也进入两个疏水区域。一种相互作用的特征是紧密的疏水配合，由一个由His57和His99定义的小酒窝制成。较弱的，较不特异的相互作用涉及烷基到达Val41和Cys42-Cys58二硫化物附近的宽大的质子侧蛋白结合区，从而置换水分子并导致较小的活性增加。许多抑制剂进入这三个区域中的两个。亲和力范围低至K（i）= 6 nM，许多化合物的K（i）<100