苯甲酸利扎曲坦 | 145202-66-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 苯甲酸利扎曲坦
• 中文别名: N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐；N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸盐；利扎曲坦苯甲酸盐；苯甲酸利扎曲普坦
• 英文名称: rizatriptan benzoate
• 英文别名: dimethyl-[2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]azanium;benzoate
• CAS: 145202-66-0
• 化学式: C₇H₆O₂*C₁₅H₁₉N₅
• 分子量: 391.473
• InChiKey: JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  178-180°C
• 溶解度：
  H2O：≥5mg/mL
• 碰撞截面：
  160.6 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  87
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xi,C
• 危险类别码：
  R34,R61
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  3259
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

SDS

利扎曲坦苯甲酸盐

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模块 1. 化学品
产品名称： Rizatriptan Benzoate
5.3

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害 未分类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志 无
信号词 无信号词
危险描述 无
防范说明 无

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 利扎曲坦苯甲酸盐
百分比： >98.0%(HPLC)(T)
CAS编码： 145202-66-0
俗名： N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine
Benzoate
分子式：
C15H19N5·C7H6O2

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
利扎曲坦苯甲酸盐

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模块 5. 消防措施
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点：
180°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 溶于(53g/L)
[其他溶剂]
利扎曲坦苯甲酸盐

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模块 9. 理化特性
溶于： 甲醇
微溶于： 乙醇
极微溶于： 乙腈
不溶于： 醚
log水分配系数 = 1.57

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 1.57
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
利扎曲坦苯甲酸盐

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

苯甲酸利扎曲坦及其口崩片概述

苯甲酸利扎曲坦及其口崩片主要用于治疗偏头痛。该药物由美国默克公司研发，于1998年6月在美国首次上市。国外市场上有普通片剂和口腔崩解片两种剂型。自曲坦类药物问世以来，因其显著的疗效及较低的副作用，已成为一线偏头痛治疗药物。

药代动力学 口服给药

健康志愿者单次口服苯甲酸利扎曲坦5～60mg后，血药峰浓度（Cmax）为7.8～90.8μg/L；血药浓度-时间曲线下面积（AUC）为17.4～394.5μg·h/L。单次口服2.5～60mg后的平均达峰时间（Tmax）为0.7～2.1小时，显著小于舒马曲坦100mg的Tmax（1.3 vs 2.5小时）。苯甲酸利扎曲坦的消除半衰期约为2～2.5小时。该药物主要通过单胺氧化酶A进行代谢；最主要的代谢产物为吲哚-3-乙酸，其对5-HT1B/1D受体无活性，但次要代谢产物N-单去甲基苯甲酸利扎曲坦具有相似的生物学活性。

不良反应

临床研究表明，苯甲酸利扎曲坦（5和10mg）给药患者出现虚弱/疲劳、恶心以及头痛等不良反应的发生率低于舒马曲坦（50和100mg）。口服苯甲酸利扎曲坦5mg的口干发生率高于舒马曲坦50mg，而眩晕事件则更多见于服用5或10mg苯甲酸利扎曲坦的患者。总体而言，这两种药物引起的不良反应较少，均低于10%。在一项临床研究中，服用苯甲酸利扎曲坦（5和10mg）患者的胸痛发生率为1%～3%，而舒马曲坦（25、50或100mg）的胸痛发生率为3%～6%。

制备

一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法如下：

1. 以4-氯丁醛为原料，与偏重亚硫酸钠进行加合反应得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸钠；
2. 将其与1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑盐酸盐在醇-水混合溶液中，在催化剂作用下反应后，经碱中和、溶剂萃取浓缩得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；
3. 将其与二甲胺反应，在相转移催化剂作用下得到利扎曲坦；
4. 最后将利扎曲坦与苯甲酸在溶剂中成盐制得苯甲酸利扎曲坦，经乙醇精制得到精品。

治疗偏头痛

苯甲酸利扎曲坦是一种曲坦类药物，通过激动5-HT1B/1D受体引起血管收缩并抑制神经肽的释放。该药物在外周及中枢同时起效，并作用于脑干的三叉神经核，缓解偏头痛发作。国外临床应用证实其对治疗各类偏头痛均有效，疗效比舒马曲坦更显著且副作用较少。它具有起效快、疗效高、服用便捷、复发率低和副作用小等优点，还能缓解畏光、惧声及恶心等伴随症状。

用途： 适用于偏头痛的治疗

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苯甲酸利扎曲坦 在 potassium carbonate 作用下， 以 水 为溶剂， 以85%的产率得到利扎曲坦
  参考文献：
  名称：

  WO2006/137083

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  N,N-二甲基色胺 在 三乙基硅烷 、 硫酸 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 苯甲酸利扎曲坦
  参考文献：
  名称：

  一种制备苯甲酸利扎曲坦的方法

  摘要：

  本发明公开了一种新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。该制备方法以色胺为起始原料，经过N，N甲基化，还原，上保护、三氮唑甲基化、脱保护、脱氢，成盐七步反应，得到高纯度的苯甲酸利扎曲坦。该方法的创新之处在于采用了一种全新的方法构建吲哚环，避免了现有路线中使用的fisher吲哚合成法而带来的产品杂质含量高，难于纯化的缺点。该方法的优点为：操作简便，反应条件温和，无昂贵试剂，不需要柱层析纯化，产品纯度高。

  公开号：

  CN103664900B

文献信息

• Alpha2C adrenoreceptor agonists
  申请人：McCormick D. Kevin

  公开号：US20070093477A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  In its many embodiments, the present invention relates to a novel class of phenylmorpholine and phenylthiomorpholine compounds useful as α2C adrenergic receptor agonists, pharmaceutical compositions containing the compounds, and methods of treatment, prevention, inhibition, or amelioration of one or more diseases associated with the α2C adrenergic receptor agonists using such compounds or pharmaceutical compositions.

  在其多种实施形式中，本发明涉及一类新型的苯基吗啡啶和苯基硫代吗啡啶化合物，这些化合物可用作α2C肾上腺素受体激动剂，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善与α2C肾上腺素受体激动剂相关的一种或多种疾病的方法。
• [EN] BIARYL SPIROAMINOOXAZOLINE ANALOGUES AS ALPHA2C ADRENERGIC RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] ANALOGUES DE BIARYL-SPIROAMINOOXAZOLINE EN TANT QUE MODULATEURS DE RÉCEPTEUR ADRÉNERGIQUE ALPHA2C
  申请人：SCHERING CORP

  公开号：WO2010042473A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  In its many embodiments, the present invention provides a novel class of biaryi spiroaminooxazoline analogues as modulators of α2C adrenergic receptor agonists, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions containing one or more such compounds, methods of preparing pharmaceutical formulations comprising one or more such compounds, and methods of treatment, prevention, inhibition, or amelioration of one or more conditions associated with the α2C adrenergic receptors using such compounds or pharmaceutical compositions.

  本发明的多种实施例提供了一类新型的双芳基螺氨氧杂萘类衍生物，作为α2C肾上腺素受体激动剂的调节剂，提供了制备这类化合物的方法，包含一个或多个这类化合物的药物组合物，制备包含一个或多个这类化合物的药物制剂的方法，以及使用这类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善与α2C肾上腺素受体相关的一个或多个条件的方法。
• Synthesis of the 5-HT1D receptor agonist MK-0462 via a Pd-catalyzed coupling reaction
  作者：Cheng-yi Chen、David R. Lieberman、Robert D. Larsen、Robert A. Reamer、Thomas R. Verhoeven、Paul J. Reider、Ian F. Cottrell、Peter G. Houghton

  DOI：10.1016/0040-4039(94)88204-5

  日期：1994.9

  Application of a palladium-catalyzed coupling between 3 and 5a to the synthesis of the novel 5-HT1D receptor agonist MK-0462 (1), a potential anti-migraine drug, is described.

  描述了在3a和5a之间的钯催化的偶联在新颖的5-HT 1D受体激动剂MK-0462（1）的合成中的应用，所述新型5-HT 1D受体激动剂MK-0462（一种潜在的抗偏头痛药物）。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING RIZATRIPTAN<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE RIZATRIPTAN
  申请人：VITA LAB

  公开号：WO2004014877A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  In particular, rizatriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which includes a) Preparation of the diazonium salt of the aniline hydrochloride (II); followed by reduction and acidification to give the hydrazine (III); b) reaction in situ of the hydrazine hydrochloride (III) with α-keto-δ-valerolactone, to give the hydrazone (IV); c) Fischer indole reaction of the hydrazone (IV), to give the pyranoindolone (V), optionally followed by a hydrolysis reaction to give (VI); d) Transesterification of (V) or esterification of its hydrolysis product (VI), to give (VII), where R means straight or branched C1-C4 alkyl chain; e) Conversion of the hydroxyl group of (VII) into dimethylamino, to give the indolecarboxylate (VIII), where R has the meaning defined above; f) Saponification of the 2-carboalkoxy group of (VIII) to give indolecarboxylic acid (IX); and g) Decarboxylation of the indolecarboxylic acid (IX) to give rizatriptan and, eventually, to obtain a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention also relates to synthesis intermediates to obtain rizatriptan.

  特别是，瑞扎曲普坦或其药用可接受的盐，包括以下步骤：a) 制备苯胺盐酸(II)的重氮盐；接着通过还原和酸化得到肼(III)；b) 将肼盐酸(III)与α-酮-δ-戊内酯原位反应，得到腙(IV)；c) 对腙(IV)进行费舍尔吲哚反应，得到吡喃吲哚酮(V)，可选地通过水解反应得到(VI)；d) 对(V)进行酯交换或对其水解产物(VI)进行酯化，得到(VII)，其中R表示直链或支链的C1-C4烷基链；e) 将(VII)中的羟基转化为二甲氨基，得到吲哚甲酸酯(VIII)，其中R具有上述定义的含义；f) 对(VIII)中的2-碳烷氧基进行皂化，得到吲哚甲酸(IX)；以及g) 对吲哚甲酸(IX)进行脱羧，得到瑞扎曲普坦，最终获得药用可接受的盐。本发明还涉及用于获得瑞扎曲普坦的合成中间体。
• [EN] REVERSED BIARYL SPIROAMINOOXAZOLINE ANALOGUES AS ALPHA2C ADRENERGIC RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] ANALOGUES DE BIARYLE SPIROAMINOOXAZOLINE INVERSÉS EN TANT QUE MODULATEURS DU RÉCEPTEUR ALPHA2C ADRÉNERGIQUE
  申请人：SCHERING CORP

  公开号：WO2011041181A1

  公开（公告）日：2011-04-07

  In its many embodiments, the present invention provides a novel class of biaryl spiroaminooxazoline analogues as modulators of α2C adrenergic receptor agonists, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions containing one or more such compounds, methods of preparing pharmaceutical formulations comprising one or more such compounds, and methods of treatment, prevention, inhibition, or amelioration of one or more conditions associated with the α2C adrenergic receptors using such compounds or pharmaceutical compositions.

  在其多种实施方式中，本发明提供了一种新型的联苯螺环氨氧唑啉类似物，作为α2C肾上腺素受体激动剂的调节剂，以及制备这类化合物的方法，含有一种或多种这类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这类化合物的药物配方的方法，以及使用这类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善与α2C肾上腺素受体相关的一种或多种疾病的方法。