苹果酸舒尼替尼 | 341031-54-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 苹果酸舒尼替尼
• 中文别名: 舒林替尼苹果酸盐；苹果酸舒尼替尼盐；苏尼替尼苹果酸盐；甲磺酸舒尼替尼；苹果酸苏尼替尼
• 英文名称: sunitinib malate
• 英文别名: sunitinib L-malate；sutent；SU11248；N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid
• CAS: 341031-54-7
• 化学式: C₄H₆O₅*C₂₂H₂₇FN₄O₂
• 分子量: 532.569
• InChiKey: LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N

物化性质

• 熔点：
  189-191°C
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.24
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  172
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  9

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用舒尼替尼的临床信息。由于舒尼替尼及其代谢物超过90%与血浆蛋白结合，乳汁中的含量可能较低。然而，其中一种代谢物的半衰期长达110小时，可能会在婴儿体内积累。生产商建议在舒尼替尼治疗期间及最后一次给药后至少4周内停止哺乳。 哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对哺乳和乳汁的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of sunitinib during breastfeeding. Because sunitinib and its metabolite are over 90% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. However, one of its metabolites has a half-life of up to 110 hours, and might accumulate in the infant. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during sunitinib therapy and for at least 4 weeks after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S24/25
• 危险类别码：
  R61,R36/37/38,R22,R36/37,R2,R53,R48/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29337900
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P264,P270,P280,P308+P313,P405,P501
• 危险性描述：
  H360,H372
• 储存条件：
  存储于4°Celsius环境中

制备方法与用途

抗肿瘤药物：苹果酸舒尼替尼

简介

苹果酸舒尼替尼是一种新型口服多靶点抗肿瘤药物，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，商品名为索坦（Sutent），由美国辉瑞公司研发成功。作为唯一突破晚期肾癌2年生存期的治疗药物，该药在肾细胞癌及胃肠间质瘤治疗领域具有核心地位，并于2006年2月在美国上市。苹果酸舒尼替尼是首次被美国FDA批准能同时治疗胃肠道间质瘤（GIST）和晚期肾细胞癌（RCC）的抗癌药物。

作用机制

舒尼替尼通过阻止肿瘤细胞获得生长所需的血液和养分，从而起到治疗效果。临床试验表明，该药能够延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并缩小肾细胞肿瘤的尺寸。苹果酸舒尼替尼是第一个能够选择性地针对多种酪氨酸激酶受体的新型靶向药物，结合了抗血管形成和直接攻击肿瘤两种作用机制。它代表了一种全新疗法的出现，既能直接攻击肿瘤，又避免了常规化疗的毒副作用。

适应症

1. 甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）。
2. 不可手术的晚期肾细胞癌（RCC）。
3. 晚期胰腺等内分泌肿瘤的治疗。

生物活性

苹果酸舒尼替尼（Sunitinib Malate，SU 11248）是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（RTK），在无细胞试验中对VEGFR2 (Flk-1)和PDGFRβ的IC50值分别为80 nM 和2 nM，并且能够有效抑制c-Kit活性。Sunitinib Malate可增加死亡受体依赖和线粒体依赖的凋亡。

靶点

• IRE1α
• c-Kit (无细胞试验)
• FLT3 (无细胞试验)
• PDGFRβ (无细胞试验)：2 nM
• VEGFR2 (无细胞试验)：80 nM

体外研究

Sunitinib也是有效的c-Kit抑制剂，IC50为211 nM。它是有效的ATP竞争性VEGFR2 (Flk1)和PDGFRβ抑制剂，Ki值分别为9 nM和 8 nM，并选择性地作用于VEGFR2和PDGFR，比其他靶点如FGFR-1、EGFR、Cdk2、Met、IGFR-1、Abl、src高10倍以上。Sunitinib抑制血清饥饿处理的表达VEGFR2或PDGFRβ的NIH-3T3细胞中VEGF依赖的VEGFR2磷酸化和PDGF依赖的PDGFRβ磷酸化，IC50分别为10 nM 和 10 nM。Sunitinib抑制VEGF诱导的血清饥饿处理的HUVECs增殖（IC50为46 pM），并诱导细胞凋亡。

体内研究

与体外实验结果一致，在体内大量且选择性地抑制VEGFR2或PDGFR磷酸化和信号传导。Sunitinib每天按20-80 mg/kg剂量处理多种移植瘤模型，包括HT-29、A431、Colo205、H-460、SF763T、C6、A375或MDA-MB-435，表现出广泛的抗癌活性，并且这种作用存在剂量依赖性。Sunitinib每天按80 mg/kg剂量处理，持续21天后使六只鼠中的肿瘤完全衰退，在后续观察中未见复发；在第二轮治疗时仍然有效。SU11248 处理PC-3M移植瘤显著降低肿瘤微血管密度，并阻止其生长。Sunitinib 每天按20 mg/kg剂量处理，显著抑制皮下MV4;11 (FLT3-ITD)移植瘤的生长。

用途

抗癌药物

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苹果酸舒尼替尼 在 sodium hydroxide 作用下， 以 氯仿 、 水 为溶剂， 生成 舒尼替尼
  参考文献：
  名称：

  基于内酯化反应的新型酯酶敏感前药系统舒尼替尼-Metastin 偶联物的合成

  摘要：

  DOI：

  10.3987/com-14-13042
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 苹果酸舒尼替尼
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种高纯度苹果酸舒尼替尼的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）式Ⅱ化合物为起始物料，使用1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1‑羟基苯并三唑为缩合剂，在一定温度下与N,N二乙基乙二胺反应得到化合物Ⅲ；（2）在步骤（1）的反应液中，使步骤（1）所得反应物与5‑氟吲哚‑2‑酮在一定温度下反应，得到化合物Ⅳ；（3）在步骤（2）的反应液中，使步骤（1）所得反应物与L‑苹果酸在一定温度下反应，得到化合物Ⅰ；提供至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。反应路线操作时间短，反应操作简单，反应体系稳定，产物收率较高，产物纯度较高，适于工业化生产。

  公开号：

  CN109503555A

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH PURITY SUNITINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT
  申请人：Konduri Srinivasa Krishna Murthy

  公开号：US20110092717A1

  公开（公告）日：2011-04-21

  The present invention relates to an improved process for the preparation of N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide—Sunitinib base of formula (I) and its pharmaceutically acceptable malate salt of formula (I(a)).

  本发明涉及一种改进的制备N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺—Sunitinib（化学式(I)）及其药用可接受的苹果酸盐（化学式(I(a)）的过程。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH PURITY SUNITINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE SUNITINIB DE HAUTE PURETÉ ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2009157011A1

  公开（公告）日：2009-12-30

  The present invention relates to an improved process for the preparation of N- [2- (diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro- 1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidine) methyl]- 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide - Sunitinib base of formula (I) and its pharmaceutically acceptable malate salt of formula (I(a)).

  本发明涉及一种改进的制备N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-基亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺-Sunitinib基础的方法，以及其在药用上可接受的苹果酸盐的化学式(I(a))。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF SUNITINIB MALATE AND SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR PRÉPARATION DE MALATE DE SUNITINIB ET SELS CORRESPONDANTS
  申请人：IND SWIFT LAB LTD

  公开号：WO2012059941A1

  公开（公告）日：2012-05-10

  A process for preparation of sunitinib malate is provided, which comprises condensing an indole intermediate with formyl amide intermediate. A process for preparation of crystalline form I of sunitinib malate is also provided, which uses methyl isobutyl ketone as solvent.

  提供了一种制备舒尼替尼马来酸的方法，包括将吲哚中间体与甲酰胺中间体进行缩合反应。还提供了一种制备舒尼替尼马来酸晶型I的方法，该方法使用异丁基甲基酮作为溶剂。
• PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 3-(PYRROL-2-YL)METHYLENE)-2-PYRROLONES USING 2-SILYLOXY-PYRROLES
  申请人：Henscheke Julian P.

  公开号：US20130190512A1

  公开（公告）日：2013-07-25

  The present invention provides for synthetic processes for the making of substituted 3-((pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones, including sunitinib. The present invention also provides for a process of crystallizing substantially pure sunitinib L-malate.

  本发明提供了用于合成取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮的方法，包括舒尼替尼。本发明还提供了一种结晶基本纯度舒尼替尼L-苹果酸盐的方法。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 3-(PYRROL-2-YL)METHYLENE)-2-PYRROLONES USING 2-SILYLOXY-PYRROLES<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE 3-((PYRROL-2-YL)MÉTHYLÈNE)-2-PYRROLONES À L'AIDE DE 2-SILYLOXYPYRROLES
  申请人：SCINOPHARM KUNSHAN BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD

  公开号：WO2012058780A1

  公开（公告）日：2012-05-10

  The present invention provides for synthetic processes for the making of substituted 3-(Pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones, including sunitinib. The present invention also provides for a process of crystallizing substantially pure sunitinib L-malate.

  本发明提供了用于合成替代3-(吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮的合成过程，包括舒尼替尼。本发明还提供了一种结晶基本纯舒尼替尼L-苹果酸的过程。