帕罗韦德 | 2628280-40-8

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 帕罗韦德
• 英文名称: nirmatrelvir
• 英文别名: PF-07321332；(1R,2S,5S)-N-((S)-1-cyano-2-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide；paxlovid；(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-6,6-dimethyl-3-[3-methyl-N-(trifluoroacetyl)-L-valyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide；(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide；NMV
• CAS: 2628280-40-8
• 化学式: C₂₃H₃₂F₃N₅O₄
• 分子量: 499.533
• InChiKey: LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N

物化性质

• 沸点：
  742.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.267±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：140 mg/mL（280.26 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  35.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  131.4
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  5.0

制备方法与用途

简介

Paxlovid是由两种药片组成的复方抗病毒药物。其中一片是奈玛特韦（Nirmatrelvir，150mg），是一种新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）抑制剂。3CL蛋白酶是在冠状病毒复制过程中水解RNA编码的多聚前体蛋白产生功能蛋白的关键蛋白酶，奈玛特韦通过抑制3CL蛋白酶，可以阻止SARS-CoV-2冠状病毒复制；另一片是利托那韦（Ritonavir, 100mg），为HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶）抑制剂。虽然利托那韦对SARS-CoV-2 Mpro无活性，但可以抑制CYP3A4介导的奈玛特韦代谢，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。

药物相互作用

不得与高度依赖CYP3A代谢清除的药物同时给药，如哌替啶、胺碘酮、秋水仙碱、氯氮平、洛伐他汀、辛伐他汀、西地那非 、三唑仑、咪达唑仑等。Paxlovid与这些药物合用时可能导致这些药物浓度升高，发生严重的药物不良反应。

不得与CYP3A强诱导剂共同给药，如阿帕鲁胺、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草（贯叶连翘）等，其中奈玛特韦或利托那韦血浆浓度显著降低可导致病毒学反应丧失或耐药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕罗韦德 在 四丁基氟化铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 16.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  用于后期 C(sp3)–F 键功能化的选择性温和电化学脱氟羧化

  摘要：

  我们报告了三氟甲基（杂）芳烃、三氟甲基乙酸酯和三氟乙酰胺的电化学脱氟羧化的第一个通用方案，以获取其高价值的α,α-二氟羧酸类似物。鉴于羧酸的巨大合成多功能性，我们的新方案可能成为在药物设计和农用化学品开发中获取新型氟化类似物的有用工具。

  DOI：

  10.1039/d3gc03387b
• 作为产物：
  描述：

  (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-(3-methyl-L-valyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylic acid hydrochloride salt 在 伯吉斯试剂 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 帕罗韦德
  参考文献：
  名称：

  冠状病毒主要蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir的弹头替代研究

  摘要：

  自 2019 年 12 月出现以来，SARS-CoV-2 大流行目前正在引起前所未有的全球卫生紧急情况。2021 年 12 月，FDA 授予 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制剂 nirmatrelvir 紧急使用授权，用于治疗感染患者。这种肽模拟物设计有一个腈弹头，它与病毒蛋白酶形成共价键。在此，我们研究了具有不同弹头的 nirmatrelvir 类似物及其抑制活性。此外，还研究了针对人类甲型冠状病毒 229E 的抗病毒活性以及基于细胞的测定。我们发现羟甲基酮和酮苯并噻唑弹头与腈弹头等效，这表明这些类似物也可用于治疗冠状病毒感染。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.2c00260

文献信息

• [EN] NITRILE-CONTAINING ANTIVIRAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIVIRAUX CONTENANT DU NITRILE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2021250648A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  The invention relates to compounds of Formula (I'') wherein R, R1, R2, R3, p, q and q' are as defined herein, pharmaceutical compositions comprising the compounds, methods of treating coronavirus infection such as COVID-19 in a patient by administering therapeutically effective amounts of the compounds, and methods of inhibiting or preventing replication of coronaviruses such as SARS- CoV-2 with the compounds.

  该发明涉及公式(I'')中的化合物，其中R、R1、R2、R3、p、q和q'的定义如本文所述，包括该化合物的药物组合物，通过向患者施用治疗有效量的化合物来治疗冠状病毒感染，如COVID-19的方法，以及使用该化合物抑制或预防冠状病毒如SARS-CoV-2的复制的方法。
• 用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法
  申请人：戊言医药科技（上海）有限公司

  公开号：CN114213275B

  公开（公告）日：2023-08-04

  本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法，两种用于合成帕罗韦德(PF‑07321332)的中间产物，结构分别为制备两种中间产物的合成方法均是将羧酸在二氯亚砜的作用下变为酰氯，得到制备过程中的关键中间产物，降低消旋风险，简化合成步骤及后处理步骤，提高产率。
• [EN] PROTEASE INHIBITORS AS ANTIVIRALS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE UTILISÉS COMME ANTIVIRAUX
  申请人：ACEA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022256434A1

  公开（公告）日：2022-12-08

  Provided herein,inter alia, are compounds, pharmaceutical compositions and methods related to the treatment of viral infections caused by coronavirus or enterovirus. Provided herein are compounds of Formula (I), (II) and (III) and methods of using the compounds for therapy. These compounds are peptidomimetics that inhibit protease 3CL of a coronavirus, and are useful for treating conditions caused by viral infections, including COVID-19.

  本文提供了与治疗由冠状病毒或肠道病毒引起的病毒感染相关的化合物、药物组合物和治疗方法。本文提供了公式(I)、(II)和(III)化合物以及使用这些化合物进行治疗的方法。这些化合物是肽类模拟物，能够抑制冠状病毒的蛋白酶3CL，并且可用于治疗由病毒感染引起的疾病，包括COVID-19。
• Alternate end-game strategies towards Nirmatrelvir synthesis: Defining a continuous flow process for the preparation of an anti-COVID drug
  作者：Karuna Veeramani、Manish Shinde、Vishnuvardhana Vema Reddy Eda、Bala Chennaiah Darapaneni、Rama Mohan Hindupur、Srinivasa Rao Madarapu、Saikat Sen、Srinivas Oruganti

  DOI：10.1016/j.tetlet.2023.154344

  日期：2023.2

  the development of the second strategy, namely a continuous flow synthesis of 1 from 9 mediated by T3P. Under optimized conditions, this conversion could be achieved within 30 min in flow as opposed to 12–16 h in a traditional batch process. The final API had quality attributes comparable to those obtained in conventional flask processes.

  已经描述了用于合成抗 COVID 药物分子 Nirmatrelvir ( 1 , PF-07321332) 的可扩展替代终局策略。第一个涉及通过羧酸7（作为与新戊酰氯或 T3P 的混合酸酐适当活化）与氨基腈10·HCl的酰胺化直接合成1。T3P 被发现是一个更实用的选择，因为该试剂促进了酰胺杂质9（源自氨基酰胺污染物8·HCl，总是存在于10·HCl中）有效且伴随脱水至1. 这一观察允许开发第二种策略，即由 T3P 介导的1从9的连续流动合成。在优化条件下，这种转化可以在 30 分钟内实现，而传统的批处理过程需要 12-16 小时。最终的 API 具有与传统烧瓶工艺获得的质量属性相当的质量属性。
• 一种奈玛特韦的制备方法
  申请人：山东诚创蓝海医药科技有限公司

  公开号：CN114437044B

  公开（公告）日：2022-10-04

  本申请提供的一种奈玛特韦的制备方法，涉及医药技术领域。该奈玛特韦的制备方法，包括如下制备步骤：（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，得到式3所示的络合物；（2）将所述式3所示的络合物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的络合物；（3）将所述式4所示的络合物溶解于第二溶剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示的奈玛特韦。该奈玛特韦的制备方法产生的废液量少、无需柱层析，且使用的原料成本低、反应条件温和、操作简单、副反应少、生产周期短，大大节约了生产成本，特别适合工业化生产。